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鞘氨醇激酶1(Sphingosine kinase1，SphK1)是一种ATP依赖的脂质激酶，作为关键酶催化鞘氨醇(Sphingosine，Sp)向鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine1-phosphate，S1P)转化。S1P是细胞内一种重要的信号分子，通过激活细胞内多种信号通路调控细胞的正常生理功能。细胞内SphK1的过度表达，会使胞内S1P水平升高，刺激细胞过度增殖，导致细胞恶性转化，诱发癌变。SphK1的活性抑制能够起到治疗癌症的作用，因此，SphK1是癌症治疗的理想靶标。 该论文以靶向SphK1的活性天然产物Jaspine B为先导物，在其结构基础上进行修饰改造，将Jaspine B结构母核的四氢呋喃环改造为四氢吡咯环，并对其2位进行结构修饰，引入长链疏水基团，经过一系列反应，共得到17个2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物，其中16个化合物未见报道，所得化合物利用IR、NMR、HRMS等进行了结构确定。 对17个2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物进行了分子对接，并测定了化合物对激酶的拮抗活性及对癌细胞的抗增殖活性。分子模拟结果显示大部分2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物与内源性配体鞘氨醇(Sp)具有高度相似的空间走向，其构象能很好的与SphK1的配体结合口袋契合，同时四氢吡咯环上的氨基、羟基以及疏水长链均能与结合口袋中的氨基酸残基形成氢键作用或疏水作用，增加了化合物对SphK1的亲和性。激酶拮抗活性结果显示，所有2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物对SphK2均无明显抑制作用，选择性较好，其中化合物P17（IC50:SphK1=0.8μM，SphK2＞100μM）对SphK1的抑制活性是对SphK2的125倍以上。激酶拮抗活性结果也验证了分子模拟结果，说明通过分子模拟对化合物进行虚拟筛选具有一定的指导意义。抗癌细胞增殖活性的结果表明，在SphK1高表达的人肺癌(A549)、人结肠癌(LOVO)、人黑色素瘤(A375)、人肝癌(HepG2)细胞中，大部分2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物均能发挥较好的抗增殖效果，其中化合物P1在IC50为纳摩尔级时对人肺癌(A549)(IC50=0.02μM)、人结肠癌(LOVO)(IC50=0.05μM)、人肝癌(HepG2)(IC50=0.02μM)细胞就可发挥显著的抗增殖效果。对非高表达的人食管癌(TE-1)细胞，所有化合物均无明显的抗增殖活性，这也佐证了2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物是通过靶向SphK1而发挥抗增殖作用。