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炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD).本病在西方国家相当常见,近年来我国IBD的患病人数呈明显上升趋势,主要是UC患病人数剧增。目前常用的治疗炎症性肠病(CD、UC)的药物主要包括水杨酸类、糖皮质激素和免疫抑制剂,美沙拉嗪(mesalazine,商品名沙尔福)是一种新型5一氨基水杨酸制剂,是治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的有效药物,目前在临床应用广泛。上述三类药物虽然有一定的疗效,但是仍存在疗效不理想、疗程长依从性差、副作用大等一系列问题。由肠上皮单层细胞和细胞间连接组成的肠黏膜屏障形成肠道的第一道防御屏障,大量的实验数据提示肠黏膜屏障功能受损与炎症性肠病的病理生理之间有存在交互关系,肠黏膜屏障功能受损是疾病的表现,同时是IBD的潜在致病因素并增加IBD复发的风险。巩固肠黏膜屏障功能有利于提高肠道黏膜的防御功能,维持肠黏膜免疫调节平衡,促进肠黏膜修复以及有助于维持缓解减少疾病复发。而美沙拉嗪主要是通过抑制炎症间接减轻对肠黏膜屏障的损伤,而非直接修复损伤肠黏膜屏障。已有研究表明,思密达可有效修复慢性腹泻患者肠道黏膜损伤我们假设是：思密达可能通过有效修复患者肠道黏膜损伤等途径巩固IBD患者肠粘膜屏障功能,促进炎症缓解。思密达联合美沙拉嗪治疗能够得到更好的治疗效果。目的：本研究通过观察思密达联合美沙拉嗪治疗大鼠UC模型肠道屏障功能改善情况,确定美沙拉嗪联合思密达治疗溃疡性结肠炎大鼠的疗效及机制,为临床联合治疗溃疡性结肠炎提供依据。方法：清洁级雄性SD大鼠80只(170-190g),随机分成：模型组70只和对照组10只。模型组大鼠每日饮用3%DSS水,连续7天后正常饮水7天,以建立溃疡性结肠炎模型。对照组每日饮用蒸馏水。模型组随机分成4组,分别给予美沙拉嗪、思密达、美沙拉嗪联合思密达、蒸馏水灌胃治疗14天,观察大鼠一般情况,14天后从每组中随机抽取8只给予乳果糖甘露醇灌胃,搜集尿液采用高效液相色谱分析法检测大鼠肠道通透性改变,处死所有剩余存活大鼠采集大鼠结肠标本。评估结肠病理变化,分别利用RT-PCR和Western Blot测定肠道Occludin、 Claudin3、ZO-1、Claudin2表达的水平。结果：1.溃疡性结肠炎模型的建立：经DSS处理后大鼠体重下降,HE染色发现远端结肠炎症明显,表现为肠上皮隐窝扩张、溃疡,炎症细胞的浸润,在实验的中期炎症表现最重,后逐渐缓解。高效液相色谱分析法检测乳果糖甘露醇比值升高,大鼠肠道通透性升高。肠上皮紧密连接蛋白ZO-1,occludin,claudin3mRNA等表达水平降低,claudin2mRNA表达水平增加。2.各组给予药物治疗后,肠道通透性测量(乳果糖甘露醇比值L/M)结果：对照组<美沙拉嗪思密达组<美沙拉嗪组<思密达组<DSS组,美沙拉嗪思密达组通透性较正常组改变最轻,然而与美沙拉嗪组之间无统计学差异。DSS溃疡性结肠炎模型给予美沙拉秦联合思密达、美沙拉嗪、思密达药物治疗2周后,SD大鼠肠上皮紧密连接蛋白组成较DSS组改变,claudin2mRNA表达水平较DSS组降低,以思密达组为著；claudin3mRNA较DSS组均表达升高,以美沙拉嗪组为著；ZO-1,occludinmRNA表达水平较DSS组升高,以美沙拉嗪联合思密达组为著。claudin3、ZO-1Western blot结果与RT-PCR结果一致。结论无论从症状和体征上,DSS处理大鼠的表现和人类溃疡性结肠炎表现相似,因此DSS经饮水途径可以成功建立溃疡性结肠炎动物模型。模型动物肠上皮通透性增加,肠上皮紧密连接损伤,紧密连接蛋白组成改变。DSS溃疡性结肠炎大鼠模型给予美沙拉秦联合思密达、美沙拉嗪、思密达药物治疗后,可以通过改变肠上皮紧密连接蛋白表达,影响肠黏膜通透性等途径促进肠黏膜的修复.