青霉素等天然抗生素的发现带来了抗生素发展的黄金时代，但是由于抗生素的滥用和误用，许多细菌通过基因突变以及水平基因转移获得了多重抗生素耐药性。多重耐药性细菌引起的感染病例正在逐步增加，并且已经成为具有挑战性的全球医疗保健问题。天然来源的抗菌化合物发现速度无法满足目前对新抗生素的需求。因此，我们需要寻找有效策略来应对这一紧迫问题，其中开发新的抗菌药物是有效策略之一。
　　阳离子抗菌聚合物具有广谱抗菌、快速杀菌、不易诱导细菌产生耐药性的优点，具有成为良好的抗菌化合物的潜力。阳离子抗菌聚合物的抗菌机理是利用其结构中的阳离子以及疏水链对细菌细胞膜进行破坏，从而造成细菌的死亡。由于细菌细胞膜和哺乳动物细胞膜的相似性，阳离子聚合物对哺乳动物的细胞毒性比较高。
　　胍作为带有离域电荷的阳离子基团，在以往的研究中被证明具有相当好的抗菌潜力，并且其毒性低于季铵等非离域电荷。本研究报道了由疏水长碳链和阳离子胍基团组成的聚对亚苯基二甲基八亚甲基二胍(PPODG)对抗多重耐药病原菌的研究，主要内容如下：
　　(1)测定了PPODG的抑菌活性、杀菌活性、生物相容性。实验测定了PPODG对抗ESKAPE病原菌的抗菌活性，结果发现其对多株多重耐药病原菌具有良好的抑菌效果，尤其对耐多粘菌素的肺炎克雷伯菌QXM1具有极好的抗菌效果。PPODG对金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌中的杀菌动力学实验证明了PPODG可以在半小时以内快速杀菌，体现了其杀菌的高效性。在生物毒性实验中，我们观察到PPODG对哺乳动物细胞(HEK293和3T3)、秀丽隐杆线虫的毒性低，并且在32μg/mL的浓度下PPODG对绵羊血红细胞没有明显的溶血作用，这些结果综合体现了其较好的生物相容性。细菌耐药性发展实验中，我们发现大肠杆菌在20天内未对PPODG产生耐药性，表明了PPODG不易诱导大肠杆菌产生耐药性的优势。
　　(2)测定了PPODG对食品和药物管理局(FDA)获批的抗生素的増敏效果。本研究以PPODG作为敏化剂，采用174个FDA批准的抗生素在鲍曼不动杆菌以及对多粘菌素耐药的肺炎克雷伯菌(QXM1)中进行增敏筛选。以鲍曼不动杆菌为抗菌对象的实验中，我们筛选出29个先导化合物，在以多粘菌素耐药的肺炎克雷伯菌为抗菌对象的实验中，我们筛选出13个先导化合物。低浓度的PPODG的存在下，先导化合物可以在自身抑菌浓度更低的条件下达到有效抑制病原菌的效果。在对部分效果突出的先导化合物和PPODG的标准棋盘测试中，我们进一步发现两者之间的确有协同杀菌效果，即分数抑制浓度指数(Fractional inhibitory concentration indices，FICi)小于等于0.5。我们选择强力霉素与PPODG作为代表药物组合在鲍曼不动杆菌中进行杀菌动力学的研究，结果表明两药联用可以达到快速有效杀菌的效果。
　　(3)探索了以膜靶向为主的PPODG抗菌机理。首先，我们采用一系列浓度的PPODG对大肠杆菌进行处理，测得细菌表面膜电势逐渐由负向正变化，此现象与阳离子化合物对细胞膜的干扰的假设符合。采用DiSC3(5)去极化实验检测PPODG对完整的大肠杆菌内膜渗透性的影响。我们发现随着PPODG浓度增大，大肠杆菌的荧光增强，证明膜电位被破坏。同时，采用碘化丙啶来进行的细胞膜通透性变化的实验得出相似的结论，即随着PPODG浓度增加，细菌的膜通透性变大。扫描电镜对PPODG处理后的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的细菌表面形态进行表征，我们发现细菌的膜表面出现明显的破洞。这一系列的机理研究的实验证明了PPODG对细菌细胞膜的干扰与破坏作用。除此之外，我们对PPODG处理后大肠杆菌体内活性氧(Reactive oxygen species，ROS)积累的变化进行测定，其结果显示细菌体内存在ROS积累现象，表明PPODG对细菌有破坏其体内稳态的刺激作用。
　　(4)测试了PPODG在共培养模型和线虫模型中的杀菌效果。在细菌细胞共培养模型中，PPODG可以有效且快速的清除被污染的3T3细胞中的金黄色葡萄球菌，证明了PPODG在哺乳动物细胞存在时仍可以有效杀菌。在线虫感染模型中，PPODG可以有效拯救被临床多重耐药的金黄色葡萄球菌或鲍曼不动杆菌感染的秀丽隐杆线虫。上述实验证明了PPODG在更复杂的共培养和线虫感染模型中依然具有高效的杀菌活性。