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【目的】神经调节素受体降解蛋白-1(neuregulin receptor degradation protein-1,Nrdp1)是一种E3泛素连接酶,主要负责调节各种细胞内蛋白质的降解、细胞生长、凋亡和氧化应激等病理过程。在以往研究中,我们证明了Nrdp1与缺血性心肌细胞凋亡有关,但关于Nrdp1在缺血性脑损伤中的作用及机制目前尚不清楚。本研究旨在探讨:缺血性神经元中Nrdp1的表达变化及其在缺血性神经元损伤中的作用。【方法】我们通过向大鼠原代大脑皮层神经元和嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma,PC12)细胞转染过表达和敲除Nrdp1的重组腺病毒调控细胞内Nrdp1基因的表达,同时采用体外氧-葡萄糖剥夺(oxygen-glucose deprivation,OGD)和大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型模拟缺血缺氧。【结果】通过以上实验方法,我们发现:(1)在大鼠MCAO 3小时或神经元OGD 3小时后,Nrdp1在缺血性脑组织中表达上调。(2)过表达Nrdp1可促进OGD诱导神经元凋亡,而敲低Nrdp1可减少神经元凋亡,表明Nrdp1在缺血性神经元损伤中具有重要作用。(3)在OGD处理的神经元中,Nrdp1上调伴随蛋白泛素化水平增加和泛素特异性蛋白酶8(ubiquitin-specific protease 8,USP8)的表达降低,且Nrdp1通过抑制USP8和缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的相互作用,从而削弱了USP8对HIF-1α的去泛素化作用,最终导致HIF-1α的降解增多。【结论】综上所述,脑缺血后神经元中的Nrdp1表达上调,促进USP8泛素化降解,间接破坏了HIF-1α的稳定性,最终加重神经元缺氧性损伤;提示Nrdp1可作为缺血性脑卒中一种新的潜在治疗靶点。