葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi的干燥根,葛根中的主要成分葛根素（8-β-D-葡萄吡喃糖-4’,7-二羟基异黄酮,Puerarin,PUE）有降压[1]、改善脑缺血损伤[2]、降糖[3-4]和抗癌[5-6]等药理活性。但PUE目前临床上仅有注射剂和滴眼液剂两种剂型,PUE的注射剂不良反应多[7],患者顺应性差,滴眼剂则主要用于青光眼治疗[8]。口服剂型相对于注射剂安全性更高,患者顺应性更强,适合用于长期给药,但PUE在BCS分类上属于IV类药物,口服生物利用度低[9]。课题组前期研究发现,葛根中另一主要成分大豆苷元（7,4’-二羟基异黄酮,Daidzein,DAZ）对PUE的渗透性有促进作用,同时DAZ及其衍生物同样具有降压活性[10-11],将两个药物同时进行负载,以期可以提高PUE的口服生物利用度和药效。F127/HS15自组装混合胶束系统是一种非离子三嵌段共聚物（F127）与非离子表面活性剂（HS15）共同组成的混合胶束系统[12],可以提高药物溶解度。但胶束属于热力学和动力学均不稳定的体系,不利于储存和服用。冻干粉作为固体制剂片剂和颗粒剂等的一种中间体,具有稳定高,易于携带等特点。目的:为提高PUE的生物利用度和药效,本文以F127/HS15自组装混合胶束系统作为载体制备PUE与DAZ共载混合胶束（PD-M）和PUE与DAZ共载混合胶束冻干粉（PD-M-LP）,并对PD-M和PD-M-LP的药剂学特性和体外释放以及体内的口服药物动力学和药效学进行评价。方法:（1）首先建立HPLC法测定PUE含量的方法学,运用薄膜水化法制备PD-M,考察PUE用量、DAZ用量、F127比例、总载体量、水化量等因素对PUE渗漏率的影响,确定PUE用量、DAZ用量、F127比例三个影响最大的因素,并用Box-Behnken效应面优化PD-M制备工艺和处方,最后通过冷冻干燥的方式将PD-M固化。考察了冻干保护剂的种类和用量对冻干粉外观以及复溶后PDI、RDI指标的影响。（2）对PD-M和和PD-M-LP的外观、粒径,透射电镜观察、扫描电镜观察、傅里叶红外光谱分析、差示扫描量热分析和核磁共振氢谱分析并通过透析袋法对PD-M中PUE和DAZ两种成分的体外释放进行研究。（3）以雄性SD大鼠为研究对象,通过灌胃给药的方式研究PD-M在口服后的药物动力学,利用HPLC建立方法测定大鼠血浆中的PUE含量,并用内标法以大豆苷为内标计算PUE血药浓度。（4）以雄性SHR和雄性WKY大鼠为研究对象,分为7组,每组9只灌胃给药,用大鼠尾容积测量法连续监测PD-M中剂量组、高剂量组、原料药对照组、模型对照组、空白胶束组、阳性对照组（氯沙坦钾）以及正常对照组七组大鼠十周的收缩压、舒张压、平均血压、心率和体重。结果:（1）葛根素的HPLC色谱条件为:乙腈:0.1%磷酸水=16:84;最后优化处方和工艺为:葛根素用量80.00mg、大豆苷元用量为3.50mg、F127比例为75%,此时葛根素渗漏率最低,并根据优化后的处方进行重复性实验,结果表明与预测值无较大差异。以4%（w/v）甘氨酸作为冻干保护剂。（2）药剂学表征结果显示:PD-M澄清透明,而PD-M呈白色粉末状。PD-M和PD-M-LP复溶后的粒径分布几乎一致,均在18-20nm之间。透射电镜显示,PD-M呈圆球形,外观完整。扫描电镜显示PD-M-LP形态呈棒状、片状、针状,以片状为主。傅里叶红外光谱分析显示PD-M-LP的红外光谱与空白胶束的红外光谱几乎一致,药物特征峰几乎被辅料掩盖,表明药物均包载于PD-M-LP中。差示热量扫描分析表示PD-M-LP的熔点峰与空白胶束几乎一致,且没有药物特征峰,表明药物在PD-M-LP的存在形式为无定型。核磁共振氢谱显示在PD-M中,PD-M氢原子化学环境发生了变化与药物中均不相同,表明药物以包载于载体中。体外释放结果显示,PD-M中PUE和DAZ两者释放曲线与Weibull模型拟合度最高,相关系数R2均大于0.99,但两者释放曲线并不相似,相似度因子1)2=33<50,DAZ释放速率较PUE慢,表明PUE和DAZ分布在胶束的不同区域中,DAZ更倾向于分布在内部疏水区、PUE更倾向于分布在外部次级疏水区。（3）药动学结果表明其中AUC（0→360）、AUC（0→∞）和Cmax分别为PUE混悬液组的1.21、1.34和1.77倍,相对生物利用度为121%。（4）药效学结果表明PD-M中剂量组和高剂量组对SHR的收缩压、舒张压和平均血压均有显著性影响（P<0.05）,其降压程度均大于原料药对照组但小于阳性对照组。空白胶束组对SHR的收缩压、舒张压、平均血压、心率和体重均没有长期显著性影响（P>0.05）。结论:通过薄膜水化法将PUE制备成PD-M能够提高PUE的溶解度、口服生物利用度并能提高PUE对SHR大鼠的降压作用。