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【研究背景和目的】CSMD1基因编码含有多个CUB(Complement C1r/C1s,Uegf,Bmp1,CUB)和CCP(complement control protein;CCP)结构域的跨膜蛋白,该基因可能在中枢神经系统的发育过程中发挥重要作用,另有研究提示该基因可能是突触相关蛋白,既往报道该基因变异可能与癫痫、精神分裂症、孤独症谱系障碍和生长发育迟滞有关,提示该基因可能是神经精神系统疾病的疾病基因,但该基因与癫痫的关系尚不十分明确。本研究利用全外显子组测序技术对特发性癫痫患者进行已知及未知基因突变筛查,在6个特发性癫痫患者中发现了6个CSMD1基因的复合杂合错义变异,通过概括总结CSMD1基因突变患者的临床特征,遗传特征,以及生物信息学分析,发现并提出CSMD1基因可能是癫痫的候选致病基因。【方法】1、临床病例收集本课题研究病例收集自2018年3月到2020年3月在广州医科大学附属第二医院癫痫中心就诊并行全外显子基因测序的病因未明的癫痫患者,纳入符合本课题研究入选标准的癫痫患者,对其进行详细的临床评估以及资料采集,并随访到本课题结束。总结归纳CSMD1基因所致疾病的临床特征、药物反应及预后。利用软件预测、蛋白质模型预测错义突变的影响。2、全外显子组测序获得患者本人及其亲生父母的知情同意后,采集3人的外周静脉血2ml,并提取DNA进行全外显子组测序。最后筛选携带CSMD1基因突变的患者。将测序所获得的原始资料进行过滤,排除其他可能的致病基因,最后运用Sanger测序对筛选出的CSMD1基因突变点进行验证,将假阳性变异排除。【结果】在6个病因未明的癫痫患者上发现了6个CSMD1基因复合杂合错义变异,变异在人群中无频率或频率极低,多个软件预测有害,保守性分析示变异在脊椎动物中高度保守,变异导致三维结构发生改变,而氢键对蛋白的稳定结构至关重要,氢键的改变可能降低了稳定性,改变了分子结构,降低其结合亲和力,提示这些变异可能为致病性变异。6个病人的起病年龄在1岁到8岁之间,临床表型有轻有重,从比较轻的局灶性癫痫不伴智能障碍到表型比较重的频繁的癫痫发作并伴有智能障碍,抗癫痫药物有效,其中5个患者可达临床无发作,另一个患者临床发作减少。脑电图表现为局灶或多灶性放电。【结论】1、CSMD1基因可能是癫痫的候选基因。2、携带CSMD1基因变异的癫痫患者的表型有轻有重,可伴或不伴智力障碍。3、携带CSMD1基因变异的癫痫患者药物反应较好,可达临床无发作。4、本研究发现CSMD1基因变异均为复合杂合变异,提示该基因所致癫痫可能为隐性遗传模式。