获得性人类免疫缺陷综合症AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome ),即众所周知的艾滋病,是危害人类健康和生命最严重的疾病之一。人类免疫缺陷病毒HIV-1(TheHuman Immunodeficiency Virus type 1)是艾滋病的病原体。寻找有效的抗艾滋病药物,一直是备受关注的课题。耐药性问题是目前抗HIV药物研究所面临的最严峻挑战,对于常用的抗艾滋病药物,病毒粒子均表现出与日俱增的抗药性,耐药性毒株不断出现。具有全新作用机理药物的开发和寻找,成为解决病毒抗药性问题的重要策略之一。近年来,一类新型抗病毒化合物家族,多金属氧酸盐POMs(polyoxomentalates)即多酸化合物的抗病毒活性引起极大关注。多酸化合物被证明具有疗效确切,极少抗药性,毒副作用小等优点。大量研究指出,多酸化合物具有很高的生物活性,如高选择性的抑制酶功能,体内和体外的抗肿瘤活性,抗病毒活性和抗转录酶活性(如用于抗HIV感染)等。更为引人注目的是多酸能够与酶及蛋白质分子表面发生相互作用和结合,这对于抗病毒药物设计具有特别重要的意义和启示。与经常产生耐药性的传统抗HIV-1Rt的药物相比,多酸类药物具有较为广阔的应用前景。因此从其药物作用性质,抑制机理等角度,进行更加系统深入的研究,具有十分重大的意义和潜在的应用价值。由于相关晶体结构数据有限,多酸化合物的抗病毒作用靶标尚待确定,作用机理尚不清楚。这无疑将严重影响和限制多酸药物在抗病毒领域的应用与发展。本论文采用理论计算化学方法,分子动力学模拟手段,从分子层面上研究多酸化合物与HIV-1Rt逆转录酶以及SARS冠状病毒主蛋白酶的相互作用,探讨多酸抑制剂与病毒功能酶分子的相互作用机理,为研究多酸化合物这类极具潜力的抗病毒药物提供理论参考和支持信息。本论文的主要研究内容如下:1. HIV-1Rt逆转录酶是抗HIV药物设计的关键靶标之一。采用理论计算化学分子动力学模拟方法,在分子水平上研究POMs/HIV-1Rt酶与抑制剂相互作用位点,作用方式。分析结果表明,多酸抑制剂与逆转录酶相互作用位点,是位于逆转录酶二聚体的DNA-binding cleft沟槽中。多酸抑制剂与HIV-1Rt作用的活性位点不同于核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂活性位点。相互作用的关键残基主要为p66亚基中的Arg-358,Lys-374,和p51亚基中的Lys-22,Lys-394等氨基酸残基。它们组成一个静电势明显为正性的结合腔,其空间几何形状和静电势分布状况均恰好与多酸抑制剂本身的形状和静电性质互补。多酸化合物与逆转录酶分子相互作用形成稳定复合物,能量组成中静电相互作用是主要因素。