S100A9在APL中的调节机制和功能研究

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急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)约占急性髓系白血病(AML)患者的10%~15%。t(15;17)易位形成的PML/RARα融合蛋白导致APL的主要原因。全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)的联合使用给APL病人带来了希望,使得90-95%APL病人得到完全缓解,75%的病人实现了五年无病生存,但ATRA逆转APL定向分化的机制方面尚有些许空白。我们实验室前期工作阐明了PML/RARα以一种依赖DNA的方式与结合造血特异转录因子PU.1结合并相互作用进而选择性抑制了PU.1的靶基因从而导致APL分化受阻。根据实验室前期对PML/RARα的研究基础,我们发现了许多未曾报道的受PML/RARα调控的基因。本文着重对在免疫方面发挥重要功能的S100A9基因进行了研究。本研究采用实时荧光定量PCR研究PML/RARα融合蛋白及ATRA在APL模式细胞株PR9和NB4中对S100A9转录的影响;通过染色质免疫共沉淀技术结合实时荧光定量PCR及双荧光素酶报告基因检测系统探讨PML/RARα、PU.1对S100A9转录的作用方式;利用流式细胞术检测NB4细胞中过表达S100A9后细胞的凋亡情况。结果显示,PML/RARα抑制了S100A9在NB4细胞中的表达,而ATRA能够逆转上调其表达。并且,PU.1能够结合在S100A9的启动子上并激活其活性。更重要的是,在NB4细胞中过表达S100A9能够诱导细胞部分凋亡。以上研究结果让我们对S100A9的调节机制有了深入的理解,某种程度上为S100A9在临床的应用中提供了理论基础。
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