智能型给药系统（Intelligence drug delivery system）也称应答式给药系统，能感觉出病灶或外部条件变化产生的脉冲信号，并依据信号的强弱脉冲式释放相应量药物的新型给药系统。本文以高铈硝酸胺中的Ce⁶⁺为引发剂，诱导引发异丙基丙烯酰胺／丙烯酰胺（NIAAm／AAm）、丙烯酰胺／丙烯酸（AAm／AAc）共混合物的聚合反应，丙烯基聚合的同时与瓜耳胶端基-OH上的H发生取代反应，制备出温敏／pH敏共聚物瓜耳胶-g-聚异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺（GG-g-PNIAAm-AAm，GPNA）及pH敏感共聚物瓜耳胶-g-聚丙烯酰胺-丙烯酸（GG-g-PAAm-AAc，GPAA）两种智能型高分子材料。GPNA分子链随温度的变化可发生可逆的收缩—膨胀而具有温敏敏感性；分子链上-NH₂能够在酸性条件下发生水解，使得GPNA具有pH敏感性。GPAA分子链上的—COOH能够在碱性条件下发生水解，使得GPAA具有pH敏感性。本文分别用合成智能型高分子材料制成埋植型凝胶剂及小肠脉冲控释片。通过傅立叶变换红外光谱、差示扫描量热分析与热重分析、核磁共振(¹³CNMR)及元素分析等方法对聚合物进行了表征；通过急性毒性与生物相容性试验，考察新型高分子材料的安全性。同时对凝胶的理化性质、溶胀、释药规律及凝胶制剂的体内药物动力进行了研究，为这两种新型辅料在药剂学领域的应用奠定基础。元素分析测知GPNA中C、N、H元素的含量分别为40.51％，3.85％，6.735％。由N元素的含量可计算出GPNA中NIAAm的含量为31.625％。聚合物GPNA的低临界溶解温度（LCST）为37.5℃。单体配比、离子强度对GPNA的LCST均有影响，GPNA的LCST随反应单体中AAm所占比例的增加而升高，随溶液中离子强度的增加而降低。采用DSC法研究降解前后的GPNA热力学性质变化。降解后的GPNA有结晶出现。交联剂的加入使得GPNA分子链上的—OH数量减少，高分子链与水分子间可形成氢键的点减少，凝胶亲水性降低，因此GPNA温敏水凝胶的弹性及平衡溶胀率随着交联剂含量的增加而减弱。随着离子强度的增加，GPNA分子链逐渐由伸展型—收缩型，分子链韧性增强刚性减弱，分子链的亲水性降低，故凝胶的弹性随离子强度的增加而增强；凝胶的平衡溶胀率随离子强度的增加而减小。GPNA凝胶收缩行为在相变温度上下有很大差异。当温度低于GPNA的LCST时，凝胶内释放的水量与时间1／2次方成正比增加，当温度高于聚合物的LCST时，初始阶段，水凝胶收缩速率很慢，后随着凝胶结构的破坏，凝胶收缩速率加快。离子强度的增加使得GPNA水凝胶失水速率增加，凝胶收缩能力增强。根据Fick’s第一扩散定律考察GPNA凝胶膜的透湿性及药物透过性。当温度高于GPNA的LCST时，GPNA凝胶膜收缩，膜的透湿性及药物透过性增强；交联剂的加入使得高分子空间结构变得更加致密，透湿性及药物透过性降低。DSC测定表明GPNA凝胶中水的含量增加到98.4％后，凝胶中会出现可冻结结合水和自由水，可冻结结合水比自由水的熔融温度低，可冻结水的熔融焓比自由水熔融焓高，但由于其相差不大很难定量区分。GPNA水凝胶中可冻结水的含量明显高于不可冻结水。以盐酸青藤碱为模型药物，用Higuchi方程分析GPNA凝胶扩散试验所得的数据表明GPNA浓度及扩散介质的离子强度对药物扩散无显著性影响；温度、pH值及凝胶中交联剂的含量对药物扩散有显著性影响。凝胶中药物释放随离子强度、交联剂含量、聚合物浓度的增加而减慢。凝胶中药物在0.1 mol／L HCl中释放速度明显快于在0.1 mol／L pH6.8 PBS中释放速率。温度低于GPNA的LCST值时，药物扩散系数没有显著性差异。温度高于GPNA的LCST值时，随着水凝胶的收缩，表面“皮层”逐渐形成，凝胶释药减慢。温度低于GPNA的LCST时，水凝胶流变曲线呈假塑型；温度高于GPNA的LCST时，水凝胶流变曲线呈胀流型。随着交联剂含量逐渐增加，溶胶流变曲线变化趋势为胀流型—假塑型—胀流型。大鼠尾静脉注射新配制的四氧嘧啶生理盐水溶液，取血糖值在250mg·dL^-1以上的大鼠作为糖尿病大鼠模型。对糖尿病大鼠分别皮下埋植胰岛素（30 IU／kg）凝胶和皮下注射胰岛素1 IU／kg，其AOC分别为4433.96和5978.111，胰岛素凝胶的相对生物利用度为2.472％。实验动物组内各时间点血糖浓度间不存在明显差别，组间各时间点血糖浓度间存在着显著性差别；在温度降低时间点血糖浓度明显降低，与皮下注射组进行t—检验，无显著性差异，在正常体温时，血药浓度有升高迹象，与皮下注射组进行t—检验，有显著性差异；温敏型胰岛素凝胶的释药具有明显的温度依赖型，可以通过控制外部温度调节体内药物的释放。GPAA元素分析结果为含C元素44.93％，N元素7.188％，H元素5.507％。通过元素分析及端基（—COOH）滴定结果可计算出GPAA中AAm与AAc的接入率分别为36.45及24.67％。采用DSC法研究降解前后的聚合物GPNA热力学性质变化。GPAA降解前后均有明显的结晶峰出现，只是结晶度较低。以酮洛芬为模型药物考察了GPAA的溶胀性质及释药性质。以Vergnaud模型模拟凝胶动力溶胀过程，并对试验的数据进行分析：采用Schott二级溶胀动力学计算凝胶溶胀速率。GPAA为酸性聚合物，其分子链上的-COOH在碱性条件下发生电离，使得高分子链与水分子间形成氢键的能力增强，表现为GPAA吸水性增强。GPAA骨架片的平衡溶胀率随pH的增加而增加，并且存在两个突跃点，即pH 3.0与pH 6.8。骨架片中药物在0.1 mol／L HCl中，2h累积释放量小于10％，24 h累积释放不超过40％，而在pH 6.8PBS中12 h药物累积释放超过80％。符合药典对肠溶制剂的要求，并有明显的脉冲释药特征。随着反应单体中AAc所占比例从1：2：3（w：w：v）增加到1：2：11（w：w：v），凝胶的亲水性增强，凝胶在pH 6.8 PBS中的平衡溶胀率增加，药物扩散系数m从0.6260增加到0.8204，表现为凝胶吸水能力增强，释药速率加快。随着离子强度从0.1增加到1.0，凝胶达到溶胀平衡的时间从9.5小时缩短至7.5小时，平衡溶胀率从6.8819减小至3.0962，凝胶吸水能力减弱，药物的释放减慢。增加可溶性成分后，凝胶骨架片的吸水速度增强，释药速率增加。篮转速增加，骨架片吸水速度略有增加。GPAA用量对药物释放有显著影响。经Ritger-Peppas拟合随着GPNA含量从35％增加到65％，扩散系数m从0.9034降低至0.7592。药物释放机理从CaseⅡ转运机理向Fick’s扩散机理和CaseⅡ转运共同作用过渡，表现为药物释放量少。GPAA凝胶骨架片的初始溶蚀过程较快，同时药物相对应地快速释放。骨架中加入可溶性成分，可以加速骨架片的溶蚀。采用γ-闪烁示踪显像技术对酮洛芬脉冲控释片的体内释药情况作了初步研究，结果表明，脉冲控释片在胃部基本不释药，3h左右进入小肠且释药速率加快，7h药物大部分释放。采用高效液相色谱法测定家犬体内酮洛芬浓度。与市售酮洛芬肠溶胶囊相比，脉冲控释片的T_max后移，为5.0 h，C_max降低，为15.40μg／ml，体内驻留时间延长，显示出良好的脉冲释放特征。其相对生物利用度为108.71％，体外释药与体内吸收具有较好的相关性，酮洛芬脉冲控释片与市售肠溶胶囊的吸收程度生物等效。