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心肌肥大作为一种慢性的心脏疾病,在高血压、神经激素等病理因素的持续的刺激下会发展为病理性心肌肥大,最终发展为心衰。临床上对心肌肥大失代偿的药物治疗常常根据其不同的刺激因素,选用不同的抗心衰药物进行治疗,但仍无有效且无毒副作用的上市药物。因而寻找一种有效的药物保护和治疗心肌肥大对于预防严重心脏疾病的发生有着重要的意义。异甜菊醇是一种通过甜菊糖酸水解获得的二萜类化合物。异甜菊醇钠(STVNa)是其通过化学反应生成的一种钠盐。据报道STVNa已表现出降血压、降血脂降血糖、抗炎症、抗癌、神经保护等多方面的药理活性。本实验室前期研究表明STVNa对心脏缺血再复灌具有明显的保护作用,但暂未见其对心肌肥大保护的报道。本文主要针对STVNa对异丙肾上腺素诱导大鼠心肌肥大药理作用机制进行研究和探讨。1.在动物水平的研究中,发现相对肥大模型组,给予4 mg/kg STVNa后,大鼠的心肌肥大指数显著降低,肥大标志基因BNP mRNA含量明显降低。组织切片结果显示,STVNa给药后细胞的横截面积显著降低。心脏血液动力学检测发现,STVNa能够明显恢复左心室压,给药组的Min dp/dt绝对值显著升高,Max dp/dt没有显著变化。以上结果表明STVNa对异丙肾上腺素诱导的心肌肥大有显著的保护作用,能够明显改善大鼠心脏的舒张功能,同时并不增加心脏负荷。2.与正性肌力剂乌苯苷和钙离子增敏剂左西孟旦相比,STVNa均不会增加胞内钙离子的含量,且能显著提高心肌细胞的收缩力,无心脏副作用。针对心肌细胞收缩功能的研究,发现在异丙肾上腺素诱导的心肌肥大发展过程中,其收缩功能是先提高后降低,给予STVNa后,相对肥大模型组,收缩速率和收缩比率分别显著升高,表明STVNa对于恢复肥大心肌的收缩功能有明显作用。本实验结果表明STVNa在增加心脏收缩力的同时不增加氧耗量,作为肥大导致心衰的潜在保护用药,更具有成药优势。3.钙离子调控与病理性心肌肥大发展密切相关,本实验着重探究STVNa对肥大心肌钙稳态的调节作用。相对肥大模型组,给予STVNa后,给药组QT间期、QTc间期显著降低,表明STVNa能恢复动作电位的时程变化。与之相对应的,在细胞层面给药组L型钙通道电流绝对值显著降低。同时,胞内钙离子浓度相对值显著降低,钙瞬变F/F0显著升高,T50相对Iso组明显著降低。表明STVNa能够恢复肥大心肌细胞钙离子的回收功能。通过咖啡因对钙池储量的检测发现,给药后钙池储量显著升高,表明STVNa能够恢复肥大心肌细胞钙池的钙储量。本实验结果表明STVNa能够维持肥大心肌中的钙稳态,这可能是通过增加钙离子回收的相关蛋白。4.在细胞水平的研究中,我们发现STVNa给药后,细胞的ROS荧光值显著降低,线粒体膜电位显著升高。药理实验结果表示,STVNa对于心肌肥大的保护作用可能与ROS的清除和维持线粒体膜电位相关。结论:STVNa对心肌肥大有明确的药效作用,且其在增加病理性心肌肥大心肌收缩功能的同时不增加氧耗量,是一种很有潜力的心脏保护用药。在机制方面,STVNa可明显逆转由病理性肥大引起的胞内钙紊乱,尤其可有效调节胞内钙离子的回收,这一功能可能与恢复心肌细胞PLB蛋白的表达有关。同时,STVNa的药理作用还可能与降低活性氧含量、维持线粒体膜电位相关。