【摘 要】
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目的:药物代谢组学研究有助于评价药物的疗效和不良反应,迄今为止,未见替诺福韦药物代谢组学研究。本论文利用基于核磁共振（~1HNMR）的代谢组学技术筛选区分慢性乙肝患者给予富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）后及健康对照组的差异血清代谢物。利用动物实验对差异代谢物进行验证,为替诺福韦酯安全、有效给药等提供临床实验依据。方法:1.本实验共收集临床数据完整的血清样品91例,其中慢性乙肝患者给予TDF前26例
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目的:药物代谢组学研究有助于评价药物的疗效和不良反应,迄今为止,未见替诺福韦药物代谢组学研究。本论文利用基于核磁共振（~1HNMR）的代谢组学技术筛选区分慢性乙肝患者给予富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）后及健康对照组的差异血清代谢物。利用动物实验对差异代谢物进行验证,为替诺福韦酯安全、有效给药等提供临床实验依据。方法:1.本实验共收集临床数据完整的血清样品91例,其中慢性乙肝患者给予TDF前26例;给药后38例,年龄和性别匹配健康对照组27例。利用基于~1HNMR的代谢组学技术,发现和鉴定组间差异代谢物及相关代谢通路。2.利用HILIC亲水色谱柱优化建立替诺福韦（TFV）、肌酐、肌酸和乳酸的色谱-质谱检测方法。3.大鼠连续口服给予TDF2个月后,分别测定其血清、肝脏和肾脏组织中血清中TDV、肌酐、肌酸和乳酸的含量。结果:1.基于~1HNMR的代谢组学技术发现和鉴定了组间差异代谢途径主要包括氨基酸代谢、肌酐代谢和能量代谢途径。相对于健康组对照组,给药前慢性乙肝患者组,血清乳酸和醋酸明显上升（p<0.05）,然而TDF给药组乳酸和醋酸和给药前相比下降明显,回归正常接近健康对照组,乳酸对三组的区分贡献较大。2.建立了TFV、肌酐、肌酸和乳酸的色谱-质谱检测方法:方法学验证结果表明该方法具有样品前处理简便、较高的准确度和较好的稳定性,可以用于检测动物血清及组织中TDV、肌酐和乳酸等的含量。3.大鼠连续口服给予TDF2个月后（相当于人体吃药4年左右时间）,血清和肝脏中乳酸含量均与对照组含量接近（没有统计学差异）;另外,~1HNMR代谢组学数据显示慢性肝炎患者血清乳酸增加,但TDF给药慢性乙肝患者组乳酸和醋酸和给药前相比下降明显,回归正常接近健康对照组。表明TDF不会导致乳酸蓄积现象。4.大鼠口服TDF组和对照组间血清肌酐具有上升的趋势（0.96±0.09 vs0.848±0.09,p=0.064）,且大鼠肝组织中肌酐、肌酐/肌酸明显高于对照组（p<0.05）具有统计学差异;大鼠各组织器官中肌酐含量与TFV含量明显正相关性,其中肝脏相关系数为0.701,表明血（肝脏）肌酐的升高和TFV的作用相关。结论:慢性乙肝患者药物代谢组学及动物实验研究结果表明TDF不会导致体内乳酸蓄积现象,但可能影响血肌酐含量,因此有必要对血肌酐进行定期检测;本研究利用动物实验首次对TDF给药所致的血清乳酸升高进行了验证,对减少TDF致肾损伤安全、有效给药等提供临床实验依据,具有重要的理论意义和较高的临床应用价值。
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