心脑血管疾病是危害人类健康和生命的―第一杀手‖,死亡率高居第一。缺血性心脏病是罪魁祸首之一。尽早恢复血液灌注可阻止缺血性损伤的发展,但是短时间恢复缺血组织供血的绝大多数述疗法都存在心肌缺血/再灌注损伤的问题。治疗缺血性心脏病的临床常用药物主要有三大类:硝酸酯类、β受体阻滞剂和钙拮抗剂,联合用药也有一些报道。但是它们都不同程度的存在着不良反应或因易产生耐药性而不能长期连续使用。因此,研发新型高效、低毒的心肌缺血/再灌注损伤的药物具有重要的临床意义。研究目的1、设计合成兼具清除ROS和释放NO的新型抗心肌缺血/再灌注损伤的目标分子,研究其在大鼠心肌缺血/再灌注损伤过程中的药效作用,以期获得比现有NO供体药物ISMN具有更好心肌保护效果的结构。2、制备一种新型反相极性修饰色谱柱填料,为目标产物的药代动力学研究提供有效的分析工具。实验内容及结果1、设计合成了三个目标化合物:AcDI-302:用DCC,DMAP缩合法制备AcDI-302,总产率79%。AcGI-405:用酰氯和醇在碱性条件下键合成酯的方法制备AcGI-405,总产率64%。AcGI-406:用Mitsunobu法将ISMN的醇羟基转化为氨基,产率:50.3%,后再与酰氯在碱性条件下键合成酰胺的方法制备AcGI-406,总产率39%(以ISMN计算)。2、设计合成了一种反相极性修饰色谱柱填料,对色谱柱进行了性能评价及应用研究,获得了预期效果:(1)反相极性修饰色谱柱的制备:先将高纯硅胶与十八烷基二甲基氯硅烷反应制备C18键合固定相,再与极性修饰基团进一步反应得到极性修饰固定相。(2)极性修饰色谱柱的性能评价:Englhardt测试、Dolan测试结果均表明我们制备的极性修饰色谱柱有高选择性、高灵敏度和优秀的柱效。将同一样品连续进样3000次,过程中保留时间、峰形均无变化,说明我们制备的色谱柱填料性能稳定重现性好。(3)极性修饰色谱柱的应用用制备的极性修饰色谱柱考察以下六组不同类型的混合物在高水流动相和更宽泛的pH值条件下的分离效果,①4-氨基苯甲酸、山梨酸和苯甲酸混合物;②5类代表性生物碱混合物;③头孢菌素类抗生素;④伪麻黄碱和对乙酰氨基酚;⑤苯胺及其衍生物;⑥目标分子AcDI-302、AcGI-405、AcGI-406,均得到很好的分离结果。(4)将极性修饰色谱柱用于AcDI-302在体外模拟胃液、肠液中的药代动力学研究,在强内源性物质干扰的条件下得到了选择性高的分离效果,为我们下一步深入研究目标分子的药代动力学提供了有利的工具。3、AcDI-302对大鼠心肌缺血/再灌注的作用结果:制备大鼠心肌缺血30min,再灌注3h模型,采集心电图、±dP/dtmax、LVDP等血流动力学指标,以及大鼠MI/R后血清中CK、LDH、MDA、NO水平和心肌梗死面积等指标,整理后进行统计学分析,各组实验数据均表明我们设计合成的AcDI-302可显著减轻缺血再灌注造成的心肌损伤,改善缺血心脏功能,且AcDI-302的作用强于阳性对照药ISMN。