近年来,随着药品质量管理研究的深入,质量控制模式也随之不断发生变化,药品―质量源于设计(Quality by Design, QbD)‖的理念已逐渐被整个工业界所认可并实施。2004年,美国FDA提出了QbD的概念,并且被ICH纳入Q8―新药开发‖和Q9―质量风险管理‖中。其主要内容是以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点,在了解关键物质属性的基础上,通过试验设计,研究产品的关键质量属性,确立关键工艺参数。在多影响因素下,建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间(Design Space)。并根据设计空间,实行质量风险管理,确立质量控制策略和药品质量体系。目前,QbD在全球制药界主要被用于新药的研发与生产,然而ICH Q8指导文件明确指出它还可以用于药物分析方法的建立、评估以及验证上。国际上对其研究还很少,并且多处于初级阶段。但是以其思想的先进性和FDA与ICH的支持,对其广泛应用已是大势所趋。本论文主要研究了将QbD思想融入到HPLC药物分析方法的建立于验证体系。以高风险质子泵抑制剂拉唑类药物的HPLC药物分析方法为例,介绍QbD用于药物分析方法建立与验证的全过程。从方法的建立到风险评估,经过方法的验证,最后制定一套完整的HPLC分析方法质量控制策略。全文由六章组成。主要内容包括:第一章介绍了选题的背景和意义。主要介绍了QbD的概念以及在全球制药界中的应用背景和意义。概括阐述了将其用于HPLC药物分析方法建立与验证的目的意义、工具以及流程等。并介绍了几种用于QbD方法设计的计算机软件。第二章是采用DryLab软件对传统雷贝拉唑钠HPLC分析方法建立的设计与研究。其主要目的是为了验证当方法变量参数仅有一个或者两个时,对HPLC分析方法稳健性的验证与评估。三个实例所设变量参数分别为pH、有机相含量、pH与有机相含量。根据试验设计得到了使得HPLC方法成立并稳健的参数范围和最佳值。第三章是利用DOE试验设计对泮托拉唑钠有关物质HPLC分析方法进行建立与验证。首先根据2010版药典的规定,经过预实验建立一个使得主成分和杂质A、B有效分离的方法I。通过对该方法的风险评估,确定变量参数和各参数的范围,然后通过JMP软件的Hunter设计对其参数范围进行验证。得到了使方法I失败的关键参数,并对关键参数范围进行调整,最后得到一个使方法I成立的稳健参数范围,即其操作空间。然后根据所得操作空间与药典规定的控制空间,制定出一套方法I的质量控制策略。第四章是利用DOE对兰索拉唑有关物质HPLC分析方法进行建立与验证。首先根据药典标准,结合预实验建立一个使得主成分和杂质A、B有效分离的方法II。对该方法进行风险评估,确定变量参数和各参数的范围,然后通过JMP软件的Plackett-Burman设计对其参数范围进行验证。得到了使方法II失败的关键参数,在对其调整后,得到稳健的操作空间。然后根据所得操作空间与药典规定的控制空间,制定出一套方法II的质量控制策略。第五章是利用DOE对雷贝拉唑钠有关物质HPLC分析方法进行建立与验证。首先根据药典标准,结合预实验建立一个使得主成分和杂质A、B有效分离的方法III。对该方法进行风险评估,确定变量参数和各参数的范围,然后通过响应面设计对其参数范围进行验证。得到了使方法III成立的稳健操作空间。然后根据所得操作空间与药典规定的控制空间,制定出一套方法III的质量控制策略。第六章是对本文工作做了一个总结。本文是在考虑不同前提和要求下,利用不同的DOE设计对HPLC分析方法进行评估和验证。虽然用到的实验设计方法不同,但是整个思路和流程是一致的,都是探索方法的操作空间,并根据其操作空间和控制空间制定出一个比较完善的质量控制策略。该套HPLC分析方法的建立与验证系统是对QbD的应用的一个初步研究,将科学性和实用性很好地结合在一起,可为制药工业界药物分析方法开发与评估提供参考和指导。