【摘 要】
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结肠癌作为常见的恶性消化道肿瘤,严重威胁着人类的身体健康,且对临床上很多化疗药物都产生了耐药性。研究已证实胡桃醌(Juglone)具有明确的抗肿瘤作用,但其在逆转耐药方面的
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结肠癌作为常见的恶性消化道肿瘤,严重威胁着人类的身体健康,且对临床上很多化疗药物都产生了耐药性。研究已证实胡桃醌(Juglone)具有明确的抗肿瘤作用,但其在逆转耐药方面的研究较少。为了寻找到有效的增敏剂来逆转结肠癌耐药,本文探讨了胡桃醌对人结肠癌HCT116及其耐药株HCT116/L细胞体外增殖的影响,并研究了胡桃醌对HCT116/L细胞多药耐药性的逆转作用及机制。通过MTT法测定胡桃醌对HCT116及HCT116/L细胞体外增殖的影响和对HCT116/L细胞耐药性的逆转作用;采用流式细胞术测定罗丹明123在细胞内的蓄积来评价胡桃醌对P-gp功能的影响,同时测定各细胞组的凋亡率来评价胡桃醌对凋亡的影响;应用实时荧光定量PCR检测各组细胞内P-gp,bcl-2的mRNA表达水平,并通过ELISA实验检测各组细胞内P-gp,p-AKT,p-IκBα,IκBα,bcl-2,bax,caspase-3蛋白表达水平,以此探讨出胡桃醌逆转结肠癌耐药的机制。结果显示:在给药24 h、36 h、48 h条件下,胡桃醌能抑制HCT116与HCT116/L细胞增殖,抑制率随浓度提高而提高,与奥沙利铂联用后,对HCT116/L细胞多药耐药性的逆转倍数分别为1.57、1.66、1.77倍。胡桃醌给药48 h后,与HCT116/L组相比,HCT116/L+Juglone组荧光强度显著上升(p<0.01);联合给药组相比于阳性药组,凋亡率明显上升,差异具有统计学意义(p<0.01);相比于HCT116/L组,HCT116/L+Juglone组P-gp与bcl-2的mRNA表达水平显著降低(p<0.01),P-gp与bcl-2蛋白表达水平降低,AKT与IκBα磷酸化水平下降,bcl-2/bax值减少,IκBα与caspase-3蛋白表达水平提高(p<0.05)。胡桃醌对HCT116及HCT116/L细胞体外增殖具有明显的抑制作用,对HCT116/L细胞的多药耐药性具有逆转作用。胡桃醌能增加罗丹明123在HCT116/L细胞内的蓄积量,抑制P-gp功能,其与奥沙利铂联用能改善HCT116/L细胞对奥沙利铂产生的凋亡抑制。胡桃醌可能通过降低HCT116/L细胞内P-gp与bcl-2表达水平来逆转HCT116/L细胞的多药耐药性,其机制可能与抑制PI3K/AKT/NF-κB通路和激活线粒体依赖的caspase凋亡途径相关。
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