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耳聋是最常见的出生缺陷，也是最常见的感觉神经性疾病，可导致言语交流障碍影响人类生活质量。据统计，每500个新生儿中有1个是先天性感音神经性聋患儿，到青春期，这一比例上升至3.5/1000。 遗传性耳聋分为非综合征型耳聋(Nonsyndromic hearing loss，NSHL)和综合征型耳聋(Syndromic hearing loss，SHL)。非综合征型耳聋是指患者只有耳聋症状，不伴其他系统器官异常，大约占耳聋70％;综合征型耳聋是指除耳聋之外还伴有其他器官或系统异常，约占耳聋30％。本研究包括以下两部分: 第一部分全外显子组高通量测序在非综合征型遗传性耳聋家系致病基因鉴定中的应用 JS-S512家系共五代152人，现存家系成员四代142人。根据本家系临床表型及遗传方式分析，可以判定该家系为常染色体显性遗传非综征型耳聋。家系患者表现为语后聋，进行性加重，早期高频听力下降逐渐累及全频听力。选择家系中2位耳聋患者进行全外显子组高通量测序，得到候选致病基因突变位点170个，对其中高度可疑的33个位点进行Sanger测序验证，其中错义突变26个，移码突变4个，剪切区突变2个，无义突变1个。Sanger测序验证未发现与本家系临床表型共分离的致病位点。下一步需要对其余位点继续进一步验证。本文分析了二代测序中可能存在的各种误差及家系成员的表型在测序中的重要性。 第二部分 Treacher-Collins综合征致病基因诊断及临床治疗方案的研究 Treacher-Collins综合征(Treacher Collins syndrome，TCS)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，发病率为1/50，000。临床表型主要表现为双侧颧骨结构发育异常造成颅面部发育不全。本研究运用Sanger测序技术对两例疑似TCS病例进行了TCOF1基因测序，1例患者携带TCOF1基因第7外显子c.803_804delAG移码突变，此突变导致在272位密码子提前终止编码，对患者其父母进行该突变位点检测，发现父母均未携带此突变位点，提示患者的该突变位点为一新生突变（de novo）。另一名患者未检测到TCOF1基因的异常。两位患者皆接受听骨链重建手术，其中1例术后听力改善明显，1例因面神经严重低垂遮盖前庭窗无法行开窗术，遂决定终止手术。本研究为该家系进一步遗传咨询和产前诊断提供了资料和依据，对TCOF1基因分子机制和发病机制的研究进展做了深入分析和总结。并且对本病的治疗原则及方案进行了总结。