肿瘤免疫治疗通过调节人体免疫系统来抑制肿瘤的生长和转移,具有持久和广泛的抗肿瘤效果。与手术治疗、放射治疗、化学药物治疗和靶向药物治疗等传统治疗方式相比,免疫治疗最有可能彻底消灭肿瘤。因为这种方式可唤醒患者体内被抑制的免疫系统,实现对肿瘤的彻底根除。其中,免疫检查点法是众多肿瘤免疫治疗中最具前景的方式,其通过使用免疫检查点抑制剂阻断免疫抑制性信号通路,重新激活体内免疫系统。程序性死亡受体配体1(PD-L1)在肿瘤细胞膜上高表达,是一种重要的免疫抑制分子,它可抑制T细胞活化,从而使得肿瘤细胞的存活和扩增。因此,阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用可使T细胞重新攻击肿瘤,促进导致肿瘤排斥或凋亡,从而达到治愈癌症的目的。在临床上,单克隆抗体作为一种PD-L1抑制剂已经在癌症的免疫治疗中取得了一定的效果。该治疗方式可持久消除部分患者的肿瘤,提高患者生存率,但也存在诸多问题。例如,单克隆抗体药物在实体肿瘤中的穿透性差,严重降低了临床疗效;制备工艺复杂,致使其价格昂贵;为了起到极强的免疫效果一味的增加剂量,致使免疫副作用非常严重。多肽药物因具有廉价、易制备、生物相容性高等特点,使其在未来具有广阔的前景。与单克隆抗体相比,多肽药物由于分子更小,穿透力更强,所以可充分渗透到实体肿瘤组织深层发挥生物功能,实现更好地免疫治疗效果。因此,本研究工作选用多肽材料作为PD-L1的抑制剂进行肿瘤免疫治疗的实验研究。通过对多肽材料的巧妙设计,发展一种点击反应辅助的多肽免疫检查点阻断(CRICB)策略。采用两步法的给药方式,首先注射二苯并环辛炔(DBCO)修饰的靶向肽(TP:Targeting Peptide),TP可以高效的靶向实体肿瘤细胞膜上的PD-L1。随后,间隔20分钟注射叠氮基标记的具有组装功能的组装肽(AP:Assembled Peptide),在深层肿瘤细胞膜上,TP与AP通过无试剂点击化学反应成TP-AP,进而组装形成纳米纤维。结果显示,CRICB策略能够有效实现在活体原位的阻断治疗。所构建的纳米纤维,能够稳定存在并延长PD-L1占有时间,在4T1荷瘤小鼠模型上,CRICB策略具有极高的穿透能力,其穿透深度是单克隆抗体的6倍,且5天后的滞留效果仍可达到50%。在治疗实验中,CRICB策略具有较好的肿瘤抑制效果,抑瘤率是抗体组的2倍。并且,该策略具有极好的生物相容性,无毒副作用。综上所述,CRICB策略通过在原位构筑多肽纳米纤维,可以实现深层穿透,高效富集,逆转免疫细胞功能,在体内外均发挥强大的免疫杀伤效果,实现肿瘤的免疫治疗。