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肝移植,一个发展较为迅速的医学新领域,今日无论是受体系统还是供体系统已经与十年前有了很大的不同。特别是2002年依据器官分配系统的建立,明确了终末期肝病模型(MELD)[1], MELD的建立代表肝移植进入了一个崭新的起点。原位肝移植(OLT),目前治疗终末期肝脏疾病唯一、有效的治疗方法。肝移植术后急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)是一种严重的并发症,有较高的死亡率。原位肝移植(OLT)术后并发ALI/ARDS-之前曾有报道。然而由于ALI/ARDS在1967年首次被描述和报道后,ARDS的诊断标准及定义也在不断的更新和完善。2012年,ARDS柏林新定义已经广泛应用于呼吸系统和重症医学领域,依据ARDS林新定义,ALI即为轻度ARDS。最新的ARDS定义排除了以前版本的差异和限制,使用一个统一的诊断标准在临床研究和实践中是至关重要的。目前为止,根据2012柏林ARDS新定义研究肝移植术后并发ARDS的报道尚未见有报道,有关围术期ALI/ARDS发生的危险因素分析也较少,在先前的研究报道中很难找到。ARDS由于缺乏有效的治疗,当前的研究仍应以努力专注于ARDS的危险因素识别和预防为主。危险因素的识别将指导临床医生尽可能早的实施预防性干预措施。本研究分为两部分：第一部分,根据ARDS林新定义,在收集大量数据的基础上,通过回顾性病例logistic分析成人肝移植术后ARDS的发病率、临床危险因素及对预后的影响；第二部分,根据危险因素的分析,针对ARDS发生的危险因素之一——排斥反应展开相应的防治基础学研究。急性同种异体排斥反应是肝移植术后的严重并发症,前期研究提示急性排斥反应是危险因素之一,血清总胆红素水平可以预测ARDS的发生和预后,因此对排斥反应的预干扰可能会对肝移植术后ARDS的发生产生影响。干扰素调节因子4(IRF4)主要表达在免疫系统,在免疫系统的发育和功能上起着重要作用,然而IRF4在肝移植中的作用尚未被研究。本研究着重于探讨IRF4在肝移植中的作用,以期为ALI/ARDS的预防及治疗提供参考。第一部分,肝移植术后ARDS危险因素logistic分析。目的：确定肝移植患者术后ARDS的发病率、临床危险因素以及预后。方法：回顾性病例对照研究。经过机构审查委员会批准后,选择2004年1月到2014年1月加州大学洛杉矶分校(UCLA)医疗中心的所有成人原位肝移植患者的临床资料进行研究分析。术后ARDS的诊断使用柏林新定义的诊断标准。多因素logistic回归分析ARDS术前、术中和术后的临床危险因素。结果：选择UCLA医疗中心1726例原位肝移植患者,71例肝移植患者术后并发ARDS,发病率4.1%,大多数的ARDS发生在术后第一天。在术前危险因素中,肝性脑病(比值比(OR)2.07,p=0.049)、术前已经气管内插管(OR 1.97,p=0.043)、术前总胆红素水平(OR 2.06,p=0.021)是三个独立的危险因素。术中给予大量血管升压药是ARDS唯一的术中危险因素(OR 2.691,95%置信区间(CI)1.523-4.755,p=0.001)。术后感染和排斥反应预示着更易并发ARDS。术后并发ARDS的患者一年期的死亡率和呼吸机机械通气时间加倍,住院时间延长。术后并发重度ARDS的患者一年期死亡率最高。结论：成人OLT术后ARDS发病率是4.1%,其与患者术前是否并发肝性脑病、气管内插管、总胆红素浓度和术中大量使用升压药有关。肝移植术后ARDS与术后急性排斥反应二者密切相关。并发ARDS与术后增加死亡率、延长机械通气时间和住院时间有关。第二部分,肝移植术后ALI/ARDS危险因素的防治基础学研究——干扰素调节因子4抑制作用在减轻小鼠急性肝移植排斥反应中的研究。目的：急性同种异体排斥反应是肝移植术后的严重并发症。干扰素调节因子4(IRF4)主要表达在免疫细胞,在免疫系统的分化、功能中起着重要作用,然而IRF4在肝移植中的作用尚未被研究。本研究试图通过实验IRF4对小鼠肝移植受体的预后,评估其对肝移植排斥反应的影响。方法：经过小鼠尾静脉注入IRF4 siRNA、 con-siRNA或PBS到肝移植受体小鼠的体内,研究IRF4对肝移植受体的影响。结果：与PBS组存活时间(MST=6天)或Con-siRNA组存活时间(MST=6.5天)相比,经过IRF4siRNA处理的小鼠其存活时间(MST=31.5天)明显延长(P<0.001)。IRF4 siRNA组的小鼠表现为炎性反应较低,包括TNF-α、IL-6和INF-y呈低表达水平,而anti-IL-10呈较高的表达水平。将anti-IL-10导入IRF4siRNA组小鼠体内,导致其存活时间缩短和排斥反应评分增加。此外,IRF4在体内和体外呈不同程度抑制M2巨噬细胞分化。氯化钆(GdCl3)抑制巨噬细胞逆转,延长肝移植的存活率和减少肝移植排斥反应。结论：IRF4的抑制作用可以减轻急性肝移植小鼠排斥反应,其机制与促进M2巨噬细胞极化相关。总之,通过对肝移植术后ARDS危险因素的分析,以及IRF4对肝移植术后ARDS危险因素之一排斥反应的作用,并取得了相应的肯定作用,以期为ALI/ARDS的预防及治疗提供参考和新的思路。