常染色体隐性遗传小脑性共济失调（Autosomal-recessive cerebellar ataxias,ARCAs）是一类遗传性神经退行性疾病,表现为肢体运动的自主协调能力受损。其中常染色体隐性脊髓小脑共济失调症20（Autosomal recessive spinocerebellar ataxia 20,SCAR20）是新近报道的一种早发性ARCAs,临床表现为小脑萎缩、运动共济失调和严重的智力障碍等。对病人全外显子测序发现SCAR20是由sorting nexin 14（SNX14）基因功能缺失突变引起的。但由于缺乏合适的动物模型,SNX14突变致病的分子机制尚不明确,并缺乏有效的治疗方案。在本论文中,我们首先构建了Snx14在全脑条件性敲除的小鼠模型。经行为学和形态学检测发现,该小鼠能很好的模拟临床病人的表型,即小鼠表现出严重的运动共济失调,并出现大量小脑浦肯野细胞缺失。鉴于浦肯野细胞在运动协调中的关键作用,我们推测浦肯野细胞很可能在SCAR20的发生发展中起到关键作用。为了证明这一点,我们构建了Snx14在小脑浦肯野细胞中特异性敲除的小鼠模型（Snx14 cKO）。行为测试发现,Snx14 cKO小鼠出现渐进性的运动共济失调;形态学上,Snx14 cKO小鼠小脑浦肯野细胞出现年龄依赖的缺失,小胶质细胞也被大量激活,伴随炎症因子释放增加,并且浦肯野细胞的缺失与炎症反应呈正相关。进一步研究发现,部分Snx14缺失的浦肯野细胞存在明显的轴突肿胀,且肿胀轴突中堆积了大量的细胞器（尤其是线粒体）。我们推测轴突中细胞器堆积和轴突运输障碍有关,我们利用活细胞成像监测了原代神经元轴突中线粒体的运输,发现Snx14缺失导致神经元中线粒体轴突运输障碍,表现为正向和逆向轴突运输的线粒体均减少,且正向运输减少更显著。轴突运输缺陷破坏线粒体在神经元中的正确运输,从而可能引起细胞能量供应异常。通过线粒体能量代谢测试,我们发现Snx14缺失的神经元中基础呼吸值和ATP产生均明显下降,这些证据提示Snx14缺失导致线粒体轴突运输缺陷和线粒体功能障碍。综上所述,通过构建Snx14条件性敲除小鼠模型,我们首次证实浦肯野细胞的自发性丢失是导致SCAR20发病的重要原因。SNX14缺陷可干扰轴突线粒体的正常运输,损害线粒体功能,从而导致了对能量需求旺盛的浦肯野细胞死亡。总之,我们从线粒体运输和能量代谢的视角阐明了 SNX14缺失引起浦肯野退行性病变的机制,揭示了 SNX14的神经生物学功能,为SCAR20的治疗研究提供新的动物模型和分子机制。