【摘 要】
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目的:含溴结构域蛋白 4（Bromodomain-containing protein 4,BRD4）和磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）是人前列腺癌的重要癌基因。本论文旨在研究新型BRD4-PI3K双重抑制剂SF2523体内、体外抗人前列腺癌细胞的作用,并解析其相关分子机制。内容和方法:通过细胞活性检测（MTT法）、细胞集落形成实验（细胞
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目的:含溴结构域蛋白 4（Bromodomain-containing protein 4,BRD4）和磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）是人前列腺癌的重要癌基因。本论文旨在研究新型BRD4-PI3K双重抑制剂SF2523体内、体外抗人前列腺癌细胞的作用,并解析其相关分子机制。内容和方法:通过细胞活性检测（MTT法）、细胞集落形成实验（细胞克隆实验）、以及[H3]脱氧核糖核酸酶联免疫吸附试验法等实验方法检测新型的BRD4-PI3K双重抑制剂SF2523处理后对原代人前列腺癌细胞及原代人前列腺上皮细胞存活及增殖的影响;TUNEL细胞核染色方法、半胱天冬酶（Caspase）-3/-9活性检测试剂盒（比色法）、流式细胞仪分析细胞凋亡,免疫印迹方法检测等实验方法检测新型的BRD4-PI3K双重抑制剂SF2523处理后对原代人前列腺癌细胞及原代人前列腺上皮细胞凋亡的作用;比较SF2523和其它已知的BRD4或PI3K抑制剂诱导抗人前列腺癌细胞活性的差异;在体外培养的原代人前列腺癌细胞中,观察SF2523处理前后BRD4调节蛋白（cyclin D1,c-Myc和雄激素受体AR）及PI3K-Akt-mTOR通路表达、活化情况;建立SCID鼠荷前列腺细胞移植瘤模型,观察腹腔注射SF2523对前列腺癌细胞在体生长的影响;分离SF2523处理后的人前列腺细胞移植瘤组织,运用免疫印迹（Western blotting）及免疫组化（IHC）方法观察组织内BRD4调节蛋白及PI3K-Akt-mTOR通路表达、活化情况。结果:BRD4-PI3K双重抑制剂SF2523抑制原代培养的人前列腺癌细胞的存活和增殖;SF2523诱导原代培养的人前列腺癌细胞凋亡;SF2523诱导体外抗前列腺癌细胞作用优于已知的BRD4和PI3K-AKT抑制剂;SF2523对正常人前列腺上皮细胞无显著的细胞毒性作用;SF2523下调人前列腺癌细胞中BRD4调节蛋白（cyclin D1,c-Myc和AR）的表达;SF2523几乎阻断人前列腺癌细胞中PI3K-AKT-mTOR通路的活化;SCID小鼠腹腔注射SF2523抑制人前列腺癌细胞在体生长;SF2523腹腔注射显著抑制前列腺癌移植瘤组织内BRD4调节蛋白（cyclin D1,c-Myc和AR）表达及PI3K-Akt-mTOR通路的活化。结论:SF2523同时阻断BRD4-PI3K通路,抑制人前列腺癌细胞体外、在体生长。
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