肝细胞癌是世界第五大高发肿瘤,常规治疗效果不佳,患者预后很差。它的形成涉及多种发病原因,发病机制复杂。慢性炎症及氧化应激是肝细胞癌发生的主要原因。免疫反应在肝癌的发生、发展及转归过程中具有双重作用:一方面,负责监控并清除肿瘤细胞;另一方面,免疫炎性信号刺激肿瘤的生长和转移。最近有研究提示,模式识别受体,特别是Toll样受体(TLR)介导的免疫反应在抵御肝癌发生以及参与肝癌进展这两方面都可能发挥关键作用。据此,本研究提出研究假说:TLR2介导的反应参与化学致癌剂DEN诱导的肝细胞癌。使用单次腹腔注射DEN诱导小鼠肝细胞癌的动物模型,我发现缺失TLR2加剧了肝细胞癌的发生和发展。敲除TLR2的小鼠更早形成肝细胞癌。DEN诱导8个月后,肿瘤面积和结节数目是野生鼠的4-5倍。肿瘤致死率是野生鼠的3-4倍。缺失TLR2的肝脏ROS堆积,DNA损伤加剧。细胞死亡减少,而增殖增加。进一步研究发现,由于缺失TLR2,ASK1-MAPK-p38及其下游Caspase-3凋亡信号不能被活化,同时促炎症细胞因子生成减少。MAPK-p38信号全面失活使肝脏失去了监控ROS的机制,造成ROS堆积。TLR2缺失还导致自噬早期信号和晚期溶酶体信号上调,p62(+)LC-3Ⅱ(+)不可溶性蛋白聚集物增多。堆积的p62聚集体不仅能够提示自噬清除功能的低下,还增加氧化应激及DNA损伤,促进肝细胞癌形成。我们发现缺失TLR2使MAPK-ERK2活性增加,而失衡的MAPK-p38与MAPK-ERK是导致自噬过度成熟、功能异常的原因。最后,我证实了损伤的肝脏释放内源性损伤相关因子,如HMGB1,HMGB1与TLR2相互作用产生的免疫反应为野生小鼠提供了保护,这进一步证明了TLR2在DEN诱导肝细胞癌发生的过程中发挥保护作用。我的研究证明,DEN诱导肝细胞癌发生的过程中,受损的肝组织释放内源性TLR2配基与TLR2相互作用,激活TLR2下游信号,维持自噬和细胞凋亡活性,清除ROS及DNA损伤和突变的细胞。上述过程是TLR2信号抵御DEN诱导肝细胞癌发生和发展的重要防御机制。