论文部分内容阅读
细胞毒性T细胞(cytotoxicy T lymphocyte，CTL)表位的产生依赖于内源性抗原加工提呈流程，包括抗原肽产生、转运和提呈等3个主要步骤。内源性抗原肽主要由蛋白酶体酶切产生;抗原肽由抗原提呈相关转运蛋白(transporter associated with antigenprocessing，TAP)转运至内质网内;内质网内新产生的MHCⅠ类分子和抗原肽结合形成复合物，被转运至细胞表面与细胞毒性T细胞作用，激活细胞毒性T细胞对被感染和被损伤细胞的杀伤。内源性抗原肽提呈流程3个步骤对候选抗原肽有很强的特异性与选择性，可以利用数学方法刻画与模拟。本文将核函数引入平衡矩阵方法(stabilized matrixmethod，SMM)和对抗原肽不同位置氨基酸相互作用对MHCⅠ类分子与抗原肽结合亲和力影响的配对系数估计，提出了核函数平衡矩阵方法(kernel-function stabilized matrixmethod，KSMM)。并使用KSMM模拟MHCⅠ类分子限制性抗原提呈3个主要步骤。 1.使用与12种MHCⅠ类分子相互作用的短肽集、5折交叉检验方法测试KSMM并建立MHCⅠ类分子亲和力模型，得到的平均AUC值0.914，优于SYFPEITHI和BIMAS预测表现，接近NetMHC3.4 AUC值0.924。MHCⅠ类分子亲和力模型结合已有的实验数据能够很好解释HLA-A2.1分予和抗原肽结合特异性。 2.使用3种蛋白酶体裂解数据，组成型蛋白酶体(constitutive proteasome，CCP)、免疫蛋白酶体(immunoproteasome，ICP)裂解产物、MHCⅠ类分子限制性抗原肽和5折交叉检验方法测试KSMM、支持向量机算法(suport vector machine，SVM)，并建立蛋白酶体酶切模型，在这3个测试集上KSMM的预测准确度分别为74.3％、72.3％和83.1％; SVM的预测准确度分别为74％、72.4％和82.5％。在HLA-A2.1分子限制性抗原肽测试集上，MHCⅠ类分子亲和力与蛋白酶体裂解结合预测的AUC值，由单独预测的0.82提高到联合预测的0.91。CCP和ICP裂解模型结合已有的实验数据很好解释CCP和ICP对裂解位点的选择特异性。 3.使用660个已知TAP亲和力的短肽和5折交叉检验方法测试KSMM并建立TAP效率模型。KSMM的spearman相关系数(Rs)为0.88，接近于当今主流预测程序TAPREG、CM的Rs（分别为0.89、0.87），高于ADM和TAPPRED的Rs（分别为0.74、0.67）。在A3分子限制性免疫原性短肽测试集上，MHCⅠ类分子亲和力与TAP效率结合预测的AUC值，由单独预测的0.798提高到联合预测的0.873。MHCⅠ类分子亲和力模型、TAP效率模型结合已有的实验结论很好解释MHCⅠ类分子、TAP分子对具有免疫原性抗原肽的选择特异性存在相互促进。 针对12种MHCⅠ类分子亲和力模型、3种蛋白酶体酶切模型和TAP效率模型，建立了在线预测程序（http://antigenic.oicp.net）。在相应的测试集上KSMM均取得优异的表现，表明KSMM可以作为一个有竞争力的生物信息学工具用于免疫识别的研究。