冠心病是一种典型的心血管疾病,已成为人类生命健康的头号威胁。中医药作为中华民族的瑰宝,在预防和治疗冠心病中发挥了重要作用。传统中医学经过几千年的理论发展和临床实践,形成了以“整体观”和“辨证论治”为精髓的中医临床诊断和用药治疗体系,强调对疾病的不同证候进行分析和正确的诊断,并指导正确又精准的用药。中医药对冠心病进行辨证论治、分型用药取得了显著效果,然而其生物学基础尚不明确,系统性研究较少。因此本研究结合网络药理学和机器学习技术,系统探讨中医药对冠心病辨证论治、分型用药潜在的生物学基础。首先,本研究利用统计分析、复方网络和关联规则挖掘等数据挖掘技术对共计197个复方和186味中药的冠心病中药复方数据进行分析,发现丹参、川芎、黄芪等药材的使用频次大,治疗冠心病的中医用药以活血药、化瘀药、补血药、补气药、化痰药为主,以活血药、祛痰药、补虚药为主的药物配伍构成核心药物组合。性味归经分析发现中药温寒并用,以甘、辛、苦味为主,归肝、脾、心、肺、胃、肾经,与中医胸痹本虚标实,病位在心,涉及多脏器的病因病机相吻合。分析冠心病中药网络发现,该网络节点度服从幂率分布,具有异质性,大部分节点的度很小,少部分节点有相对很大的度,而这少部分的大度节点恰恰对应了冠心病中药复方中的核心中药,例如丹参、川芎、黄芪、当归、瓜蒌等,它们的主要功效为活血、化瘀、补血、补气、化痰等,对应了冠心病的核心病因病机。其次,本研究结合网络药理学和机器学习技术,探索冠心病中医辨证分型用药的潜在生物学基础。通过文献调研,共选定了八个冠心病典型证型及对应中药复方,并从TCMID、Drug Bank、Dis Ge NET等数据库中搜集了复方对应的活性化合物、潜在作用靶标、冠心病疾病基因等信息。通过计算复方作用靶标与冠心病疾病基因在人类全基因组背景网络上的相关性、复方作用靶标与用于治疗心血管疾病西药小分子作用靶标的网络邻近度,发现各中药复方的作用靶标均与冠心病疾病基因有显著相关性、各中药复方的作用靶点均与九类心血管药物靶点有一定的重叠,从分子层面上证实了中药复方对冠心病的有效性。从药材、症状、化合物、靶点、信号通路五个层面对八个复方进行了系统的比较分析,发现八个复方在多层面上均能聚为五类,且在症状、靶标和信号通路上的聚类结果完全一致。八个复方均具有缓解心绞痛的作用,共同富集了七条与冠心病密切相关的信号通路,分别为5-羟色胺能突触、环磷酸腺苷信号通路、钙信号通路、花生四烯酸代谢、类固醇生成、氮代谢和类固醇激素生物合成。聚为每一类的中药复方对应了特异性的生物学过程:用于心肾阴虚和心肾阳虚证的左归饮、参附汤合右归饮(复方7、8)通过调节甲状腺激素信号通路和过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路,改善肾功能;用于气滞血瘀、气虚血瘀及气阴两虚证的血府逐瘀汤、八珍汤和加味生脉散(复方2、5和6)通过特异性干预TNF信号通路和NF-κB信号通路中的CXCL5、CXCL8、CXCL12、CCL19和CCL21等细胞因子,减轻炎症反应,增强免疫力;用于痰浊闭阻证的瓜蒌薤白半夏汤(复方3)通过特异性作用于CXCR4、CXCL12等靶点,调节产生免疫球蛋白的肠道免疫网络,提高免疫力;用于寒凝心脉证的宽胸丸(复方4)通过调节色氨酸代谢,改善血液循环;用于心血瘀阻证的冠心Ⅱ号方(复方1)通过调节VEGF信号通路,干预血管生成。另外,本研究利用整合拓扑相似和功能相似设计的一种冠心病中药复方重要靶标的排名算法,成功识别了每个中药复方的重要靶标,并证实了整合拓扑相似和功能相似比仅考虑拓扑相似的算法具有优越性。之后,通过检索Pub Med和Pub Chem数据库,利用文本挖掘技术验证了本研究中部分识别的重要靶标和复方的作用机理,如复方7和8对肾功能的影响,复方2、5和6的抗炎作用等。最后,本研究利用网络药理学和分子对接技术,研究了血府逐瘀丸、复方丹参滴丸和速效救心丸治疗冠心病气滞血瘀证的潜在作用机理。通过构建“中药-化合物-靶标”网络、冠心病疾病基因的蛋白相互作用网络、复方潜在作用靶标的蛋白相互作用网络和GO、KEGG富集分析,发现这些中药复方中多个活性成分(儿茶素、槲皮素、柚皮素、橙皮素、异甘草素、丹参酮类化合物、川芎内脂类化合物、脂肪酸类等)主要作用于F2、P2RY12、ITGB3、TLR4、PTGS2、SLCO1B3、SLCO1B1、ABCA1、ABCC2、ABCC6、GGCX、ENPP1、MIF、PRKAA1、F13A1等多个靶标,通过调控血小板激活、补体和凝血级联、NF-κB信号通路、胆汁分泌和催产素信号通路等信号通路,从而发挥调节血管内皮功能、改善炎症反应和调节脂质代谢等作用,进而起到治疗气滞血瘀型冠心病的作用。总体而言,本文通过数据挖掘、网络药理学和机器学习等手段,首次系统地探究了中医药对冠心病进行辨证论治、分型用药的潜在生物学基础。本研究为冠心病的中医临床精准治疗和个性化干预提供了现代医学证据,也为中医辨证论治的现代化研究提供一种借鉴。