目的：　　蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是临床上较为常见的脑血管疾病之一，约占所有脑卒中的5-7％，有较高的致残率和死亡率。蛛网膜下腔出血，约80%见于颅内动脉瘤的破裂出血，还有动静脉血管畸形破裂出血、血管病变、静脉血栓形成等，也有少部分患者找不到出血原因。迟发性脑血管痉挛（delayed cerebral vasospasm，DCVS）是蛛网膜下腔出血后最常见、最严重的并发症之一，发生率高达30~90%，引起严重局部脑组织缺血或迟发性缺血性脑损害，是造成SAH病人致死和致残重要原因。因此，积极防治迟发性脑血管痉挛，是影响蛛网膜下腔出血患者预后的关键。　　尼莫地平是目前临床上用于治疗DCVS应用最广泛的的二氢吡啶类钙通道拮抗剂（calcium channel blocker，CCB），通过抑制Ca2+内流，加强线粒体、内质网摄取Ca2+能力，达到抑制血管平滑肌收缩，起解痉作用，众多研究都以尼莫地平作为治疗疗效的比较组。马来酸桂哌齐特（cinepazidemaleate，CM），是一种新型钙通道阻滞剂，与尼莫地平一样，作用于L型钙离子通道1?亚单位，但是结合位点不同，可以通过抑制腺苷的降解，降低氧耗，阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，而导致脑血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量，改善脑代谢，还能够抑制血管炎性反应。其在改善心脑血管疾病、糖尿病引起的微循环障碍、颅脑损伤后脑血管痉挛的疗效均已得到证实，但目前尚无对比尼莫地平与马来酸桂哌齐特治疗SAH后DCVS的确切报道。　　因此，本实验采用“枕大池二次注血法”建立大鼠蛛网膜下腔出血后DCVS动物模型，并给予尼莫地平、马来酸桂哌齐特静脉治疗3d、7d后，分别使用Zea-Longa评分法观察大鼠的神经功能症状、TCD检测基底动脉最大血流速度（VmBA）、基底动脉管壁平滑肌厚度及其形态学变化，从多方面比较马来酸桂哌齐特与尼莫地平对迟发性脑血管痉挛的疗效，为临床治疗策略提供参考。　　材料和方法：　　1.实验材料　　成年SPF级SD大鼠64只，雌雄随机，每只体重250±50g，由广东省实验动物中心提供，于广州医科大学实验动物中心SPF级动物房普通饲料喂养1-2周后，行“枕大池二次注血法”建立蛛网膜下腔出血动物模型。动物所有操作均符合广州医科大学动物伦理学委员会及动物管理条例。　　2.实验分组　　随机分为4组，分别为对照组、DCVS组、尼莫地平组和马来酸桂哌齐特组，每组又根据时间不同随机分为3d组和7d组，每组8只。所有大鼠均采用3.6%水合氯醛（1ml/100g）腹腔内注射麻醉，对照组大鼠采用模拟“枕大池二次注血法”，注射生理盐水（约0.25ml）进入蛛网膜下腔建立动物模型，其余各组大鼠均采用“枕大池二次注血法”，在蛛网膜下腔注入自体动脉血约0.25ml,建立大鼠蛛网膜下腔出血动物模型。造模成功后，对照组大鼠不予特殊处理，自由饮水饮食；造模后30min，DCVS组大鼠，尾静脉注入生理盐水0.5ml每天，自由饮水饮食；造模后30min，马来酸桂哌齐特组大鼠，给予17.5mg/kg马来酸桂哌齐特溶于0.5ml生理盐水，尾静脉注入，每日一次，自由饮水饮食；造模后30min，尼莫地平组大鼠，0.5mg/kg尼莫地平注射液溶于0.5ml生理盐水，尾静脉注入，每日一次，自由饮水饮食。各组动物模型建立成功后，按照Zea-Longa评分法观察造模后3d、7d大鼠神经症状变化情况。分别在造模后3d、7d，对各组大鼠进行经颅多普勒超声（TCD）检测基底动脉最大血流速度（VmBA）,从而判定大鼠脑血管的痉挛情况。在造模后3d、7d，分别取得各组大鼠基底动脉，其下2/3给予固定、染色后，制作石蜡切片，在光镜下观察其基底动脉管壁形态学变化及并测量平滑肌厚度。在造模后3d、7d同时，将取得各组大鼠基底动脉的上1/3，予固定、染色后，制作石蜡切片，在透射电镜JEM-2010下观察其基底动脉内皮细胞和内膜弹力层的变化情况。VmBA以X±S表示，多组定量数据间的比较采用单因素方差分析，两组间的两两比较采用Bonferroni检验，设定当P＜0.05时认为有统计学意义。　　结果：　　1.大鼠的一般情况及标本的观察　　造模成功后，DCVS组大鼠死亡2只，马来酸桂哌齐特组死亡2只，尼莫地平组死亡1只，总死亡率约7.8%。大鼠处死、开颅后，DCVS组、马来酸桂哌齐特组、尼莫地平组可见大鼠脑干背侧蛛网膜下腔明显的凝血块，基底动脉腹侧周围也可发现凝血块；随时间的推移，第7d凝血块的范围、大小与第3d相比明显减退,对照组均未出现类似改变。　　2.神经功能症状变化　　造模后当天，注血大鼠均出现精神萎靡、食欲下降、呼吸急促、运动迟缓、毛发凌乱等，以术后2d~4d最为明显。其中有24只大鼠出现严重神经功能障碍，如斜颈、后肢或四肢瘫痪、转圈运动等。各组实验动物造模后神经症状评分显示，3d时DCVS组、马来酸桂哌齐特组、尼莫地平组分别有（11/14）、（5/14）、（6/15）只大鼠出现严重神经功能障碍；7d时DCVS组仍有（3/7）只大鼠出现严重神经功能障碍，马来酸桂哌齐特组与莫地平组大鼠神经功能障碍基本恢复正常。　　3.经颅多普勒超声（TCD）检测大鼠基底动脉最大血流速度（VmBA）　　对照组大鼠在造模后3d、7d时基底动脉多普勒超声结果显示：基底动脉血流速度无明显差异，血流速度良好，未见明显加快。与对照组比，造模后3d时DCVS组大鼠基底动脉多普勒超声结果显示：基底动脉血流速度明显加快，脑组织血供明显减少，脑血管痉挛严重；马来酸桂哌齐特组、尼莫地平组显示基底动脉血流速度较前有不同程度加快，但血流速度较DCVS组慢，也出现脑血管痉挛情况；马来酸桂哌齐特组与尼莫地平组大鼠的血流速度无统计学意义（P＞0.05）。造模后7d时DCVS组基底动脉痉挛情况有缓解，马来酸桂哌齐特组大鼠基底动脉血流速度基本恢复，脑血管痉挛情况明显好转；尼莫地平组未见明显异常。计算大鼠基底动脉最大血流速度结果显示：DCVS组、马来酸桂哌齐特组、尼莫地平组在造模后3d时基底动脉血流速度较对照组显著加快（P＜0.05），出现脑血管痉挛；DCVS组、马来酸桂哌齐特组基底动脉血流速度较对照组造模后7d仍有加快（P＜0.05），且结果存在统计学意义，而尼莫地平组7d组较对照组造模后7d并无统计学意义（P＞0.05）；马来酸桂哌齐特组、尼莫地平组造模后3d、7d时大鼠基底动脉血流速度较DCVS组显著减慢（P＜0.05），造模后7d时基底动脉血流速度较马来酸桂哌齐特组存在统计学意义（P＜0.05）。　　4.光镜观察基底动脉管壁形态学与平滑肌厚度变化　　基底动脉常规病理切片HE染色显示：对照组在造模后3d、7d时基底动脉管壁内皮完整，结构层次清晰，外层结缔组织分布均匀，无炎性细胞。同对照组比较，造模后3d时DCVS组7只、马来酸桂哌齐特组5只、尼莫地平组4只动物分别出现动脉痉挛明显，内皮皱褶明显，平滑肌层增厚明显，管壁厚度厚薄不均；造模后7d时DCVS组5只、马来酸桂哌齐特组2只、尼莫地平1只分别出现动脉痉挛缓解，内皮皱褶减少，平滑肌层继续增厚。基底动脉平滑肌厚度变化：测量平滑肌厚度显示DCVS组、马来酸桂哌齐特组、尼莫地平组造模后3d时基底动脉平滑肌厚度较对照组造模后3d组显著增厚（P＜0.05）；DCVS组、马来酸桂哌齐特组、尼莫地平组造模后7d时基底动脉平滑肌厚度较对照组造模后7d组增厚（P＜0.05）；马来酸桂哌齐特组、尼莫地平组造模后3d、7d时基底动脉平滑肌厚度，较DCVS组造模后3d、7d显著为低（P＜0.05）；尼莫地平组造模后3d基底动脉平滑肌厚度与马来酸桂哌齐特组并无统计学意义（P＞0.05），造模后7d时基底动脉平滑肌厚度较马来酸桂哌齐特组存在统计学意义（P＜0.05）。马来酸桂哌齐特组与尼莫地平组造模后3d、7d出现动脉平滑肌增生程度均低于DCVS组；造模后3d时马来酸桂哌齐特组动脉平滑肌增生程度与尼莫地平组相似，造模后7d时马来酸桂哌齐特组高于尼莫地平组。　　5.透射电镜观察基底动脉内皮细胞和内膜弹力层变化　　基底动脉透射电镜显示，对照组在造模后3d、7d管壁内皮细胞间紧密连接，内膜弹力层完整。同对照组比较，造模后3d时DCVS组7只、马来酸桂哌齐特组5只、尼莫地平组7只动物分别出现内皮细胞紧密连接消失、变性、空泡化，内膜弹力层多处断裂；造模后7d时DCVS组5只、马来酸桂哌齐特组2只、尼莫地平组4只分别出现内皮细胞凋亡、脱落，内膜弹力层厚薄不均、局部断裂。　　结论：　　马来酸桂哌齐特和尼莫地平在治疗蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛方面均有疗效，在第3d，两者疗效大体相似。但是，在第7d，尼莫地平的疗效较好。