头孢硫脒属于第一代β-内酰胺类抗生素,为我国首个自主研发的抗生素药物,具有抗菌谱广、抗菌作用强、血药浓度高、临床疗效确切、不良反应少等特点,在国内具有广阔的应用市场。针对目前头孢硫脒生产过程中存在的晶型控制、粒度分布控制困难等问题,本文对头孢硫脒溶析结晶过程进行了系统研究,为头孢硫脒的结晶纯化和工业生产提供了理论依据和基础数据,开发的头孢硫脒结晶新工艺已成功应用于工业化生产中。制备了头孢硫脒及其溶剂化物单晶,通过单晶解析得到头孢硫脒晶胞参数与所属空间群。根据单晶数据利用Materials Studio分子模拟软件,通过修正吸附能模型预测了头孢硫脒在不同混合溶剂中的形貌;在不同混合溶剂体系中制备了头孢硫脒晶体,对晶体产物进行了Infrared Spectroscopy(IR),X-ray Diffraction(XRD),Differential Scanning Calorimetry(DSC),Thermogravimetry(TG),Scanning Electron Microscope(SEM)等表征,实验制备的晶体形貌验证了模拟的晶体形貌。研究了头孢硫脒的结晶热力学性质,采用重量法测定了头孢硫脒在丙酮-水、乙腈-水、四氢呋喃-水等混合溶剂体系以及头孢硫脒丙酮水溶剂化物在丙酮-水混合溶剂体系中的溶解度,并采用van’t Hoff方程、Apelblat方程和CNIBS/R-K方程对溶解度数据进行了拟合;计算了不同溶剂体系中头孢硫脒溶解过程的热力学参数;筛选得到丙酮-水为适于头孢硫脒结晶的溶剂体系,采用浊度法测定了头孢硫脒在丙酮-水溶剂体系中的介稳区。为后期加晶种实验操作空间的选择提供了数据基础。采用浊度法测定了头孢硫脒在丙酮-水混合溶剂体系中的诱导期,结合经典初级成核理论估算了结晶过程的吉布斯自由能、界面张力、表面熵因子,推断出头孢硫脒晶体呈连续生长模式;测定了头孢硫脒结晶过程的动力学参数,计算得到了头孢硫脒结晶过程的生长速率方程与成核速率方程,为工艺优化实验的设计提供理论支持,亦为结晶过程模拟计算提供了数据基础。利用过程分析技术,借助于二维成像系统、偏光热台显微镜、傅里叶变换衰减全反射在线中红外光谱仪(ATR-FTIR)等在线过程分析工具,研究了丙酮-水溶剂体系中头孢硫脒无水物向头孢硫脒丙酮水溶剂化物的转晶过程,归纳了头孢硫脒无水物与溶剂化物的制备方法,从形貌、流动性、粒度分布等角度对无水物和溶剂化物的性质进行了对比;采用热分析法对两种产物进行了热分析动力学研究,计算得到了头孢硫脒无水物与溶剂化物的热分解动力学三因子与理论贮存期。解释了生产过程中溶剂化物产生的原因,得到了晶种法为控制晶型有效方法的结论,为工艺优化实验提供了方向。根据热力学与动力学数据,以粒数衡算方程和质量衡算方程为基础对头孢硫脒溶析结晶过程进行了模拟,模拟了不同结晶温度和搅拌速度对产物平均粒度和粒度分布变异系数的影响;设计单因素实验,以粒度分布变异系数为指标,考察了溶质初始浓度、结晶温度、搅拌速度、溶析剂滴加速度、晶种量、养晶时间对产物性质的影响;根据单因素实验结果,设计了响应面优化实验,以粒度分布变异系数为响应值,考察了各因素之间的交互作用,并得到了优化后的结晶工艺参数;得出晶种法是控制晶型的有效方法、晶种量是控制产物平均粒度的重要因素的结论;得到1 L结晶规模的工艺条件为:初始头孢硫脒浓度0.004 mol(溶质)/mol(溶液),结晶温度16℃,搅拌速度141rpm,溶析剂滴加速率2.13 mL/min,初始溶析剂浓度0.30 mol(溶析剂)/mol(总溶剂),终点溶析剂浓度0.65 mol(溶析剂)/mol(总溶剂),晶种加入量为1.0-4.0 wt%,加晶种后与最终的养晶时间均为30 min;根据优化后工艺参数,成功将工艺由1 L实验室小试级别放大到4000 L工业生产级别,优化后的结晶工艺可以制备晶型统一为头孢硫脒无水物、平均粒度在30μm-70μm可控、粒度分布变异系数小于50%的头孢硫脒原料药。