背景和目的:血必净是由红花、赤芍、川芎、当归和丹参五味中药制备而成的中药注射液,临床上作为加载药物用于脓毒症常规治疗。虽然血必净治疗脓毒症的有效性和安全性已初步得到临床验证,但其药效物质基础仍不明确。中药多成分药代动力学可通过揭示中药成分能否被机体有效利用来帮助发现可成为药效物质基础的中药成分。为此,围绕血必净所含四类具有脓毒症治疗相关药理活性的中药成分开展了系统的中药药代动力学研究。本课题围绕来自川芎和当归的苯酞类成分开展研究。方法:开展血必净健康受试者、大鼠和体外药代试验/实验。人体药代试验共招募36名健康受试者,设计单次和多次给药试验。单次给药试验设计三种不同静脉滴注给药方案,分别为:1)血必净100 ml,滴注时间1.25 h;2)血必净100ml,滴注时间2.5 h;3)血必净50 ml,滴注时间1.25 h。多次给药药代试验方案为连续一周给予血必净50 ml(滴注时间1.25 h)。大鼠药代实验包括血必净剂量爬坡实验、排泄实验(尿、粪和胆汁)、组织分布实验和药代基质效应实验。体外药代实验包括围绕苯酞类成分体内可到达性开展的血浆蛋白结合率测定和血浆蛋白鉴定实验、膜通透性实验以及全血-血浆比值实验和围绕苯酞类成分体内消除开展的体外代谢物验证、关键代谢环节确认、关键代谢物的合成及鉴定和代谢酶归属及相关酶动力学实验。各类样品通过液-质联用分析方法检测。结果:在血必净中共检测到10种苯酞类成分(制剂含量0.2-29.3μM)。给药后,洋川芎内酯I和洋川芎内酯G是人体主要暴露苯酞类成分。虽然这两个成分均具有较高的系统暴露,但两者的药代特征差异显著。洋川芎内酯I血浆蛋白结合率中等(46%)、表观分布容积大(1.3 l/kg)、清除率中等(占心血浆输出量的23.6%),而洋川芎内酯G血浆蛋白结合率高(97%),表观分布容积小(0.1l/kg),清除率低(占心血浆输出量的1%)。这些差异可能会影响他们对作用靶位的可到达性。此外,这两个苯酞成分还具有可随脓毒症病情改变的药代特征,包括:1)洋川芎内酯I主要通过葡萄糖醛酸转移酶2B15介导的葡萄糖醛酸结合反应从体内消除;2)洋川芎内酯I经葡萄糖醛酸反应所生成的烷基葡萄糖醛酸结合物具有亲电性,可与谷胱甘肽结合;3)洋川芎内酯G可选择性地与人血浆白蛋白高度结合。结论:本文首次报道了血必净苯酞类成分人体药代动力学研究结果,洋川芎内酯I和洋川芎内酯G是血必净给药后人体主要暴露苯酞类成分,值得开展进一步与脓毒症治疗相关的药效学研究。洋川芎内酯I和洋川芎内酯G因其药代特征可能随脓毒症病情变化而变化,有望成为与传统生物标识物互补的“中药药代标识物”,用于帮助脓毒症的治疗。