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目的NUC-1031是通过应用ProTide专利技术改造吉西他滨而得到的核苷类似物,临床前研究表明NUC-1031克服了吉西他滨主要的限制药效机制,是一种很有开发前景的新型抗肿瘤药。本研究选用SD大鼠为研究对象,采用最大耐受量法(MTD),考察NUC-1031的急性毒性情况,观察药物的急性中毒表现,了解出现中毒表现的时间、发生率、程度和持续时间、中毒表现的可逆性等,初步判断NUC-1031的安全范围:发现毒性反应所涉及的器官、组织或系统,根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果,初步判断可能的毒性靶器官;为NUC-1031长期毒性试验的给药剂量、可能的靶器官和毒性反应等指标提供参考,为临床试验起始剂量的选择提供依据。方法将100只SD大鼠(SPF级),雌雄各半,随机分为9组,分别为G1:氯化钠注射剂(Omg/kg)、G2:赋形剂(0mg/kg)、G3:NUC-1031(150mg/kg)、G4:NUC-1031(200mg/kg)、G5:盐酸吉西他滨(91mg/kg)、G6:氯化钠注射剂(Omg/kg)、G7:赋形剂(Omg/kg)、G8:NUC-1031(400mg/kg)、G9:盐酸吉西他滨(182mg/kg),每组每性别5只动物。给药方式为尾静脉注射,G1～G5组于第一天(D1)给药一次,G6～G9组于D1给药两次,每次给药间隔2小时。观察大鼠的毒性反应和死亡,并结合体重、摄食量、临床病理学和大体解剖结果寻找毒性靶器官。结果本急性毒性试验表明,SD大鼠静脉给予NUC-1031的最大耐受剂量为200 mg/kg。大鼠在静脉注射NUC-1031后,其毒性反应与同等剂量的盐酸吉西他滨相比未见明显差异,中低剂量组雌雄动物均无明显异常,而高剂量组雌雄动物多见眼、鼻周红色于干湿性分泌物、鼻周/脸部肿胀、水样便、消瘦、流涎,雌性动物还多见弓背,同时可见动物体重、摄食量明显下降,并可引起动物死亡,其中死亡动物多为雌性,观察后期动物体重和摄食量均有回升。血液学检测发现明显的RBC(红细胞计数)、HGB(血红蛋白)、LYMPH(淋巴细胞分类计数)降低的现象,同时可见RET(绝对网织红细胞计数)及百分比、MCV(平均红细胞体积)、MCH(平均红细胞血红蛋白含量)和PLT(血小板计数)明显升高,以上现象均有显著性统计学差异,且存在剂量依赖性,其中RET计数及百分比升高现象明显。死亡动物的大体解剖检查未发现明显的脏器损害。结论NUC-1031注射剂SD大鼠静脉注射的急性毒性反应具有一定的性别差异,且此毒性损伤是可逆的。血液学检测可见其可能对免疫系统和骨髓造血相关功能有一定的损伤,具有一定的免疫毒性和骨髓毒性,但尚未引起组织的病理学改变。