【摘 要】
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在肾移植术后的免疫抑制治疗方面,临床上大多采用三联免疫抑制剂治疗方案,其中霉酚酸类药物在血液中的暴露值与免疫排斥情况息息相关。在临床诊断中,医生通过监测患者术后两周12小时内血液中霉酚酸浓度来测定肾移植患者术后的霉酚酸曲线下面积(MPA-AUC0-12h),判断肾移植患者术后的免疫排斥反应。因此,如何高效地在肾移植免疫排斥领域通过较少的血药浓度采样点预测MPA-AUC0-12h一直是一项具有挑战性
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在肾移植术后的免疫抑制治疗方面,临床上大多采用三联免疫抑制剂治疗方案,其中霉酚酸类药物在血液中的暴露值与免疫排斥情况息息相关。在临床诊断中,医生通过监测患者术后两周12小时内血液中霉酚酸浓度来测定肾移植患者术后的霉酚酸曲线下面积(MPA-AUC0-12h),判断肾移植患者术后的免疫排斥反应。因此,如何高效地在肾移植免疫排斥领域通过较少的血药浓度采样点预测MPA-AUC0-12h一直是一项具有挑战性的任务。传统上采用有限采样点策略选择血药浓度作为数据集,使用多元回归或者人工神经网络进行训练预测MPA-AUC0-12h。问题也随之而来,不同患者之间存在的个体因素(体重、年龄等)差异是否会对血药浓度产生一定对影响呢?由于药物本身的不同以及患者的个体化差异,不同的三联免疫治疗药物本身会存在不同的药动力学特性。多元回归算法针对一种给药方案设计的采样策略,其他的给药方案需要重新计算,这样会极大增加临床医生的负担,模型的泛化能力较弱。尽管人工神经网络(Artificial Neural Network,ANN)致力于解决采样点选择和MPA-AUC0-12h预测的问题,但是其缺点也很明显。ANN虽然具有较好的通用性,但是只关注患者的血药浓度而忽略了患者的年龄、性别和体重指数等个体因素产生的影响,预测的精确度较低而且误差较大,不具备临床推广性。为了能够利用较少的血药浓度,并结合患者的个体因素更为精准地预测MPA-AUC0-12h,同时能够对预测模型进行稳定性分析以及预测结果进行可解释性分析,本文针对以上问题提出了一种稳定性交互融合网络(Stable Interactive Fusion Network,SIFN)模型进行MPA-AUC0-12h的预测,使用最大敏感度对SIFN模型进行稳定性分析,使用夏普利加权解释(SHapley Additive ex Planations,SHAP)和部分依赖图(Partial Dependence Plots,PDP)对模型预测结果进行可解释性分析。具体而言,本文进行了如下几个方面的研究:(1)本文提出了一种SIFN模型。首先,该模型基于有限采样策略(Limited Sampling Strategy,LSS)采用软注意力机制的方式,选择与MPA-AUC0-12h相关性最高的几个时间点的血药浓度;然后,该模型将患者个体因素作为注意力权重和血药浓度特征进行交互融合,强调了患者个体化差异的显著部分,而不是独立于血药浓度特征;其次,该模型使用空洞卷积-长短期记忆注意力网络预测MPA-AUC0-12h,该网络是将卷积神经网络改进为三层的空洞卷积。实验结果显示,本文提出模型的预测准确度达到92.86%,均方根误差、平均绝对百分比误差和平均绝对误差分别为8.268、0.1470和7.291。(2)本文针对SIFN模型进行基于最大敏感度的稳定性分析,评估SIFN模型在不同的血药浓度特征产生扰动情况下,对于预测结果的敏感情况。此外,本文使用SHAP对输入的特征与预测结果的关系进行可解释性分析,使用PDP方法对患者数据进行群体性的可解释性研究。(3)本文设计并实现了一个肾移植免疫排斥辅助预测系统,目的在于验证上文提出模型及方案的可行性与有效性。本文先对需求进行分析,提出需要实现的需求点;其次,本文进行用例分析、功能分析和数据库设计;最后,本文展示了系统实现的界面。用户完成注册登录之后,可以在前端浏览器上输入患者的个人信息、常规检查信息和血药浓度,该系统根据输入的数据调用SIFN模型,返回得到的MPA-AUC0-12h预测结果,并对预测结果进行可解释性分析。
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