第一部分:慢性心力衰竭患者循环细胞因子的变化及其与神经内分泌因子的关系 目的:研究慢性心力衰竭(CHF)患者血浆细胞因子的变化及其与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及交感神经系统(SNS)之间的相关性和其临床意义。 方法:双抗体夹心ELISA法测定122例CHF患者及30例健康人血浆中肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)的浓度，放免法测定血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、醛固酮(ALD)的浓度，荧光测定法测定血浆儿茶酚胺(CA)、去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)的浓度；超声心动图测量左室射血分数(LVEF)及左室舒张末期内径(LVEDd)。 结果:(1)不同心功能级别CHF患者血浆中TNF-a水平均明显高于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，且随着心衰程度的加重，TNF-a水平呈进行性增高；IL-6和IL-10水平在心功能Ⅲ，Ⅳ级组中均明显高于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，而心功能Ⅱ级组与对照组相比无显著性差异。TNF-a、IL-6与LVEF呈负相关(r=-0.513，r=-0.453，P＜0.01)，与心胸比率(HTR)呈正相关(r=0.501，r=0.438，P＜0.01)；与LVEDd呈正相关(r=0.342，r=0.304，P＜0.01)。(2)TNF-a与IL-6浓度呈正相关(r=0.618,P＜0.01)，TNF-a与IL-10浓度亦呈正相关(r=0.566，P＜0.01)，但TNF-a与IL-10的比率(TNF-a/IL-10)也随着心功能的恶化而升高，TNF-a的升高比IL-10的升高更为明显。(3)心功能Ⅲ、Ⅳ级组CHF患者血中PRA、AII、ALD、CA、NE、E的浓度明显高于对照组(P＜0.05或P＜0.01)；TNF-a与PRA、AⅡ、ALD、CA、NE呈正相关(P＜0.05或P＜0.01)，IL-6与PRA、ALD、CA、NE呈正相关(P＜0.05或P＜0.01)。 结论:CHF患者血中细胞因子的变化与心衰的严重程度密切相关，TNF-a、IL-6可作为CHF严重程度的判断指标之一。炎性细胞因子与抗炎性细胞因子之间的平衡失调可能参与了CHF的发生发展。RAAS、SNS与细胞因子之间相互联系形成复杂的神经内分泌免疫网络，该网络的变化可能在CHF的病理生理机制中发挥了重要作用。 第二部分:卡维地洛对慢性心力衰竭患者循环细胞因子的影响 目的:探讨卡维地洛对慢性心力衰竭(CHF)患者血浆细胞因子及心功能的影响。 方法:将87例CHF患者随机分为常规组和卡维地洛组，常规组给予常规抗心衰治疗(ACEI、利尿剂、洋地黄等)，卡维地洛组在常规治疗基础上加用卡维地洛口服，按双周剂量递增方案，目标剂量25mg，bid，治疗6个月。双抗体夹心ELISA法测定两组患者治疗前后血浆肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)水平，心脏超声测心功能值，胸片测心胸比，细胞因子水平以健康人作对照。 结果:两组CHF患者治疗前血浆TNF-a、IL-6、IL-10水平均高于健康对照组(P＜0.01)，治疗6个月后卡维地洛组致炎性细胞因子TNF-a、IL-6水平降低，分别从治疗前的46±18ng.L-1和35±13ng.L-1降至31±15ng.L-1和15±9ng.L-1，抗炎性细胞因子IL-10水平升高，从治疗前的15±6ng.L-1升至24±7ng.L-1(P＜0.01)，TNFa/IL-10降低，从治疗前的3.3±1.8降至1.4±0.8，同时伴有心功能明显改善(P＜0.01)。常规组心功能也有所改善，但差异不如卡维地洛组显著，而其血浆细胞因子水平在治疗前后差异无显著性。 结论:卡维地洛降低炎性、增加抗炎性细胞因子的这种免疫调节作用可能是其对CHF有益作用的机制之一。 第三部分:心肌梗死后大鼠心肌组织细胞因子表达与心室重塑的关系及卡维地洛的干预作用 目的:探讨心肌梗死后大鼠心肌炎性与抗炎性细胞因子和致纤维化性细胞因子及基质金属蛋白酶(MMPs)和胶原的变化，并观察卡维地洛对心肌细胞因子表达和心室重塑的影响。 方法:将雄性Wistar大鼠左冠状动脉前降支结扎，建立急性心肌梗死模型，存活24小时者随机分为梗死对照组即非用药组(MI-H20组)和梗死卡维地洛治疗组(Carvedilolgroup，MI-C组)，另一组大鼠仅穿线不结扎，作为假手术组(SH组)，治疗组给予卡维地洛生理盐水溶解后灌胃(10mg-1.kg-1.d，一天两次)，对照组和假手术组仅以等体积生理盐水灌胃，4周末时检测各组大鼠血液动力学指标和心室相对质量，并分别用半定量RT-PCR、Westernblot、免疫组化和VG染色及明胶酶法检测各组大鼠心肌细胞因子(TNFa、IL-1β、IL-6、TGF-β1和IL-10)基因和蛋白水平的表达及Ⅰ、Ⅲ型胶原和胶原容积分数以及MMPs的变化。 结果:心肌梗死后4周末大鼠心肌细胞因子基因和蛋白表达增加，非梗死区胶原容积分数(Collagenvolumefraction，CVF)增加，MMP-2、MMP-9mRNA表达和活性增加，较假手术组比较有显著性差异(P＜0.01)。大鼠心肌CVF和IL-1β表达呈正相关(r=0.68，P＜0.01)，MMP-9mRNA表达及活性均与TNF-a蛋白表达显著正相关(r=0.52，P＜0.01)(r=0.725，P＜0.01)。卡维地洛治疗可降低心肌梗死后大鼠心肌致炎性细胞因子(TNFa、IL-1β、IL-6)和致纤维化性细胞因子(TGF-β1)的表达，降低心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原和CVF及MMP-2、MMP-9mRNA的表达和活性，较非用药组比较有显著性差异(P＜0.01)，对抗炎性细胞因子IL-10基因表达无显著影响，但可升高其蛋白表达水平，从而降低TNF-a/IL-10蛋白水平比值，同时改善血液动力学及心室重塑。 结论:细胞因子可能参与了心肌梗死后心室重塑，卡维地洛在降低梗死后心肌致炎性和致纤维化性细胞因子的表达以及升高抗炎性细胞因子的同时改善心室重塑(P＜0.01，P＜0.05)。卡维地洛有效改善心室重塑的作用机制至少部分与对细胞因子表达以及炎性和抗炎性细胞因子平衡的调节有关。