【摘 要】
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本文利用D-α-生育酚聚(2-乙基-2-噁唑啉)琥珀酸酯(D-α-tocopheryl poly(2-ethyl-2-oxazoline)succinate,TPOS)修饰于3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇(3β-
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本文利用D-α-生育酚聚(2-乙基-2-噁唑啉)琥珀酸酯(D-α-tocopheryl poly(2-ethyl-2-oxazoline)succinate,TPOS)修饰于3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇(3β-[N-(N’,N’-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol hydrochloride,DC-Chol)构建的小干扰RNA(Small interfering RNA,siRNA)脂质复合物表面,得到具有p H敏感性的siRNA纳米制剂。建立FAM-siRNA荧光分光光度含量测定方法。利用薄膜分散法制备空白阳离子脂质体(cationic liposomes,CLs),通过直接混合方法制备CLs/siRNA。再将聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(polyethylene glycol-distearoyl phosphatidyl ethanolamine,PEG-DSPE)或TPOS以“后插入法”修饰于CLs/siRNA表面,得到PEG修饰CLs/siRNA(PEG-L/siRNA)和TPOS修饰PEG-L/siRNA(TPOS-L/siRNA)。CLs/siRNA的包封率为(86.68±1.41)%,PEG和TPOS的修饰对CLs/siRNA包封率基本无影响。透射电子显微镜观察脂质复合物具有明显的脂质双分子层结构,粒径小于200 nm。稳定性实验结果表明,制剂与10%(v/v)胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)共孵育24 h时,与空白CLs和CLs/siRNA相比,PEG-L/siRNA和TPOS-L/siRNA透光率仍保持在80%以上,说明PEG-DSPE或TPOS修饰的脂质复合物具有良好的稳定性。将CLs/siRNA、PEG-L/siRNA和TPOS-L/siRNA以PBS稀释不同倍数后仍具有较好的稀释稳定性。琼脂糖凝胶电泳阻滞实验结果表明,当DC-Chol与siRNA重量比≥5:1时,DC-Chol与siRNA的结合稳定性强。当DC-Chol与siRNA的重量比为5:1时,与PEG-L/siRNA相比,TPOS-L/siRNA中DC-Chol与siRNA的结合稳定性仍良好。酸碱滴定实验验证TPOS在模拟肿瘤部位微酸环境下对H~+具有较好的缓冲能力。体外释放实验结果表明,与CLs/siRNA相比,TPOS-L/siRNA在p H由7.4下降至6.4时24 h药物累积释放率显著增加,具有较好的p H敏感性。倒置荧光显微镜的观察可知,与CLs/siRNA和PEG-L/siRNA相比,当p H由7.4下降至6.4时,TPOS-L/siRNA能响应微酸环境使绿色荧光强度明显增强。细胞抑制实验结果发现,与空白CLs、PEG修饰CLs(PEG-L)相比,空白TPOS修饰CLs(TPOS-L)细胞存活率最高,说明TPOS具有较好的生物相容性,可为后续药物递送系统的构建提供安全性依据。
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