帕金森病是一种中老年人常见的慢性进展性中枢神经系统变性疾病,65岁以上人群的发病率已达到2%左右。盐酸普拉克索是一种非麦角类的选择性多巴胺受体激动剂,目前已经得到神经科医师的广泛认可,并成为国内外治疗帕金森病的一线首选药物。但由于半衰期短(8-12 h),每天需要服用三次,故为了增强病人的顺应性,减少峰谷波动,更好的控制运动相关症状,Boehringer Ingelheim公司研制了24h服药一次的普拉克索缓释片。此缓释片为亲水凝胶骨架,释药行为容易受体内生理条件的影响。体内胃肠道收缩蠕动产生的机械力和体液流体动力学会影响亲水凝胶的表面溶蚀,在进食下会改变体液组成、胃排空和肠道转移时间从而可能导致药物释放异常。而且此凝胶骨架片中因加入卡波姆会导致其在胃液中释放加快,在局部刺激胃部可能产生一些副作用。蜡质骨架非常适合用于延缓水溶性药物的释放,且药物释放受胃排空和食物的影响较小也不受pH值变化的影响,同时能避免突释效应。如能采用蜡质材料开发一种普拉克索骨架片,可使药物的体内释放更加稳定,实现更好的缓释长效效果。本课题采用山嵛酸甘油酯作为蜡质骨架,分别用粉末直压法和热熔挤出法制备了两种蜡质骨架片,考察了两种骨架片的体内外释放行为及释药机制,并建立相应的体内外相关性。本论文主要包括以下四部分研究内容：1蜡质骨架片处方工艺的研究(1) UPLC法测定普拉克索含量方法的建立。盐酸普拉克索为高溶解性化合物,常用的分析方法一般采用离子对高效液相法,其流动相配制较繁琐且成本较高,故本文开发了UPLC含量测定方法。方法学研究结果表明此方法简单易行、分析时间短、分离度好,并且精密度、准确度等均能满足实验要求。(2)粉末直压骨架片处方工艺研究。采用粉末直压法制备蜡质骨架片,以释放度和硬度为指标,通过单因素筛选骨架材料、填充剂和其他辅料的种类及比例,优选得到了ATO888/EC复合骨架片的处方。所制备骨架片的体外释放曲线与对照制剂的释放曲线相似,三批优化处方的重复性考察结果表明：该处方工艺稳定、重现性好,与对照制剂释放曲线的相似因子f2值均大于70。(3)热熔挤出骨架片处方工艺研究。采用热熔挤出法制备蜡质骨架片,以释放度和硬度为指标,通过单因素试验筛选致孔剂的种类及比例对释放的影响。进一步以AT0888和PVP的比例为考察因素,并以自制片与对照制剂的释放相似因子为考察指标,进行两因素五水平的星点设计试验。用二次多项式模型描述考察指标和两个考察因素之间的数学关系,绘制效应面和等高线图,确定较优处方并进行验证。结果表明优化的处方工艺稳定,与对照制剂释放曲线的相似因子f2值均大于75。2 Beagle犬药动学研究建立了Beagle犬血浆中普拉克索的测定方法,采用三周期三制剂交叉试验设计,分别以普拉克索普通片和缓释片(Mierpax ER(?))为参比制剂,考察Beagle犬口服自制直压骨架片和热熔骨架片后的药动学特征。结果表明：普拉克索在Beagle犬体内的药动学符合二室模型。自制骨架片与普通制剂相比Tmax均显著延长,Cmax均显著减小,从而表明自制缓释制剂在体内的吸收和消除均减慢,滞留时间延长,说明自制制剂具有一定的缓释作用。双单侧t检验、90%置信区间和非参检验的结果表明直压骨架片与对照制剂的AUC和Tmax生物等效,但是直压骨架片的Cmax减小,说明体内释放更加平稳；而热熔骨架片与对照制剂相比AUC增加,可能是热熔骨架片在体内释药更加缓慢和滞留时间延长的原因,同时两者的Cmax和Tmax生物等效。直压骨架片、热熔骨架片和对照制剂的体内吸收和体外释放均具有良好的相关性,但是自制骨架片与对照制剂相比相关性更好,可能是体外释放相对较慢和体内吸收在4h加快的原因。3往复筒法研究蜡质骨架片的体外释放往复筒法为美国药典溶出度测定第三法,非常适合缓释制剂的体外释放度研究。该法可设置pH梯度、转移时间和不同往复速率,并可结合生物相关溶出介质来更好地模拟药物在体内释放的环境。本部分建立了往复筒法体外释放方法,考察了往复速率和是否加酶对骨架片体外释放速率的影响。结果表明热熔片与直压片的体外释放均不受往复速率与酶的影响,说明用山嵛酸甘油酯制备的蜡质骨架片的释放受体内影响较小。虽然对照制剂体的体外释放速率不受酶影响,但是其释放速率随往复速率增加而加快,说明对照制剂随着往复速率加快会导致其凝胶溶蚀加快,其在体内机械力的影响下同样会溶蚀加快导致释药速率加快。对照制剂因加入卡波姆,在pH1.8的释放介质中释放百分率均比自制骨架片高,说明其在胃液中可能会释放加快而导致血浆峰浓度较高。通过对释放前后骨架片表面形态的电镜观察及释放曲线的拟合可知药物从自制骨架片的释放均符合扩散机制,而对照制剂的释放机制属于扩散和溶蚀相结合。直压片与对照制剂的体外释放曲线相似较高,而热熔片与对照制剂的体外释放行为差异较大,此结果在一定程度上能反映三者AUC生物等效性的结果,但是不能完全反映自制骨架片和对照制剂的体内释放情况,说明往复筒法反映体内释放行为具有一定的区分性但是仍需调整参数以更好的反映缓释制剂体内释放的情况。4蜡质骨架片的质量标准和影响因素试验研究有效地控制药物的内在质量在制剂研发及生产中非常重要。本部分建立了自制骨架片的质量控制方法,包括普拉克索片剂的鉴别、含量测定、释放度测定、含量均匀度检查等。此外,还进行了片剂的稳定性影响因素试验考察,确定影响制剂稳定性的主要因素为温度和湿度。因此,储存时应密封置于阴凉干燥处,并注意防潮。