PLGA-PEG-PLGA温度敏感水凝胶的制备及在骨科应用基础研究

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骨髓炎以及跟腱术后的组织粘连一直都是临床医生面临的难题。二者都可以通过局部给药达到良好的预防以及治疗效果,因此寻找一种能够在局部长时间有效释放药物并且能够降解的药物释放系统一直是广大学者研究的目标。近年来,高分子水凝胶在生物医用领域已获得了越来越多的应用。温度敏感水凝胶由于可以在接近人体温度时由液态转变为凝胶状态而引起了广大学者的高度关注,其具有可以注射操作、不引入交联剂、可以包埋担载多肽、蛋白、细胞以及小分子药物等诸多特点。随着美国FDA批准可以将聚丙交酯(poly D,L-lacticacid,PLA)聚丙交酯乙交酯(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)等高分子聚合物用于临床试验, PLGA-PEG-PLGA(poly (D,L-lactide-co-glycolide)-poly(ethylene glycol)-poly (D,L-lactide-co-glycolide))温敏水凝胶在医学领域,尤其是体内原位药物释放领域越来越受到研究者们的重视。本研究中我们制备了一系列PLGA-PEG-PLGA温敏聚合物并对其进行了相关表征,同时我们研究了该聚合物对万古霉素以及5-氟尿嘧啶的缓释行为并进行了相关的动物实验,具体内容如下。1)通过开环聚合制备了PLGA-PEG-PLGA。这种聚合物的溶液可以随着温度的升高发生凝胶转变,包载万古霉素后聚合物溶液仍然表现出温敏sol-gel相转变特性,流变学检测显示共聚物在体温时可以达到最大的储能模量。体外药物释放以及抗菌结果表明,万古霉素可以持续稳定从凝胶中释放出来并且具有良好的抗菌效果。细胞实验及体内外降解表明这些三嵌段共聚物具有良好的细胞相容性、生物相容性以及可降解性。体内抗菌实验则说明包载万古霉素的PLGA-PEG-PLGA共聚物缓释系统可以有效的治疗骨髓炎,并且没有带来相关的药物副损伤。2)针对单纯使用聚合物缓释抗生素骨修复不佳的问题,我们进一步设计了一种PLGA-PEG-PLGA/HA复合凝胶。流变学、sol-gel相转变以及CMC证明PLGA-PEG-PLGA/HA复合物的溶液仍可以随着温度的变化表现出温敏sol-gel相转变特性,羟基磷灰石的复合还使得体系的储能模量有了较大的增高。红外、X射线衍射、TEM表明羟基磷灰石可以稳定均匀的分散于PLGA-PEG-PLGA聚合物中。此外HA还中和了聚合物降解过程中的酸性从而带来了更好的体外细胞相容性。最后体内的抗菌实验表明载万古霉素的PLGA-PEG-PLGA/HA凝胶在治疗骨髓炎的同时还能够促进骨组织的修复。3)最后我们还设计了一种载5-氟尿嘧啶凝胶缓释系统。体外药物释放表明5-氟尿嘧啶可以持续释放7天,凝胶在4周内被机体降解掉,并表现出了良好的生物相容性。体内的防粘连实验通过肉眼评分以及病理学评价后认为载5-氟尿嘧啶凝胶相对于单纯应用凝胶以及对照组来说表现出了明显防粘连效果。
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