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研究目的心脏机械瓣膜置换术后需要终身抗凝治疗，而华法林是用于心脏瓣膜置换术后的首选口服抗凝药。华法林因其治疗时间窗窄使得医生在临床用药过程中需过度谨慎，以免发生出血等并发症。近年来研究发现CYP2C9和VKORC1基因变异是造成华法林个体差异的最主要的遗传因素，本研究的目的主要是：1、了解CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因在中国汉族人群中的分布。2、探索中国汉族人群非遗传因素（年龄、性别、体重指数）和这两种基因变异与华法林稳定剂量的关系。3、探讨非遗传因素（年龄、性别、体重指数）和这两种基因对心脏机械瓣膜置换术后患者华法林稳定剂量个体差异的影响程度，为我国汉族人群心脏机械瓣膜置换术后华法林的个体化给药提供依据。研究方法收集179例山西地区汉族人群中口服华法林抗凝且已达稳态（INR1.7-3.0）患者的全血和临床基本资料，其中心脏机械瓣膜置换术后患者145例（其中服用进口华法林抗凝130例）。对照组为健康体检者150人。采用ARMS-PCR技术检测CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因型，比较服用华法林抗凝患者和健康受试者之间基因频率分布并观察服用华法林患者年龄、性别、体重指数、CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A不同基因型与华法林稳定剂量的关系。进一步对130例心脏机械瓣膜置换术后服用进口华法林患者进行多元线性回归分析，建立心脏机械瓣膜置换术后华法林稳定剂量的预测模型。研究结果（1）健康人群和服药患者之间CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因的SNP分布无差异。在入选的329人中，CYP2C9*3(1075A>C)AA、AC、CC基因型频率分别为89.1%、10.0%、0.9%，等位基因A和C的频率分别为94.1%和5.9%。 VKORC1-1639G>A GG、GA、AA基因型频率分别为0、15.5％和84.5％，G和A等位基因频率分别为7.7%和92.3%。（2）在入选的179例患者中CYP2C9*3(1075A>C)AC+CC型华法林稳定剂量（2.35±1.13）mg/d较AA型（2.92±1.11）mg/d明显减低（P=0.045<0.05)，VKORC1-1639G>A AA型华法林稳定剂量（2.72±1.00）mg/d较GA型（3.84±1.46）mg/d明显减低（P=0.001<0.05)，年龄与华法林稳定剂量呈负相关（r=-0.186，P=0.013<0.05），性别和体重指数与华法林稳定剂量无明显相关(P=0.087>0.05VS P=0.923>0.05)。（3）根据多元线性回归法建立的心脏机械瓣膜置换术后华法林稳定剂量回归方程为：y=1.483－0.435×VKORC1－0.386×CYP2C9－0.127×性别（Y为平均剂量的对数）。回归结果显示，年龄和体重指数与华法林稳定剂量无明显相关(P>0.05)，VKORC1-1639G>A、和CYP2C9*3(1075A>C)以及性别与华法林稳定剂量差异有统计学意义（P<0.05)，分别能够解释6％、6％、3％的华法林用药个体差异，其标化系数分别为-0.329、-0.329、-0.160，这三个因素联合可解释19.1%的华法林稳定剂量的个体差异。研究结论（1）CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因多态性在中国汉族健康人群与服药患者之间分布没有差异，CYP2C9*3(1075A>C)基因型种族差异不明显，VKORC1-1639G>A基因型分布存在种族差异，中国汉族人群以突变AA型为主。（2）对于年龄和性别在不同入选人群中与华法林稳定剂量相关性存在差异，考虑入选的179例患者中混杂因素较多，但样本量未增加，而在入选患者中又以械瓣膜置换术后服用进口华法林患者占多数，且样本均一，所以以心脏机械瓣膜术后用进口华法林为研究人群的结果更为可靠，可作为最终结果，即心脏机械瓣膜置换术后女性患者华法林稳定剂量低于男性，CYP2C9*3（1075A>C）AC、CC型华法林稳定剂量低于AA型，VKORC1-1639G>AAA型华法林稳定剂量低于GA型。（3）本研究所建立的心脏机械瓣膜置换术后华法林稳定剂量预测模型虽然只解释了华法林用药19.1%的个体差异，但作为一种参考方法也可以辅助临床医生指导患者的个体化用药，从而避免用药的盲目性。