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作为目前应用最广泛的一种有机磷阻燃剂(organophosphorus flame retardants,OPFRs),磷酸三苯酯(triphenyl phosphate,TPP)被认为是许多聚合物中最有效的阻燃剂。随着TPP的大量生产与使用,其在各类环境样品中均有检出,因此TPP的环境和健康风险评估逐渐引起重视。然而,多数与TPP健康影响相关的研究是基于体外模型或斑马鱼开展的,并不足以用作健康风险评估的支撑数据。有研究表明,TPP具有潜在的致肥性,但以鼠类作为受试生物进行TPP的健康影响研究非常有限,且多集中于生殖毒性、神经毒性和内分泌干扰效应等方面,而TPP与致肥性相关的脂代谢影响研究则寥寥无几。脂代谢,作为机体代谢活动之一,对于生命活动具有极其重要的意义。调节脂代谢有可能是改善甚至治愈脂质代谢相关疾病的起点,有助于解决全球性肥胖问题。因此,有必要研究并评估TPP的脂代谢干扰效应。肝脏、肾脏等器官易发生脂肪变性与脂肪沉积,是研究脂代谢的重要器官。基于以上背景,综合考虑TPP实际环境存在,本论文研究了环境相关剂量TPP亚慢性暴露对不同膳食小鼠肝肾脂代谢的影响,探讨了亚慢性TPP暴露诱导小鼠肝脏脂代谢紊乱和肾脏损伤的潜在作用机制。主要研究结果和结论如下:(1)C57小鼠暴露于TPP 12周后,进食量受到影响,葡萄糖耐受与胰岛素耐受出现异常,血清中甘油三酯与总胆固醇含量升高,且该效应具有一定剂量依赖性,即低剂量(0.01 mg/kg/d)暴露效应更显著。高果糖高脂饮食(high fructose and high fat diets,HFF)与TPP联合暴露时,TPP可促进HFF暴露所导致的血清脂质含量升高及葡萄糖耐受和胰岛素耐受异常,表明TPP可促进HFF所诱导的脂代谢紊乱,增强HFF的健康风险。(2)环境相关剂量TPP亚慢性暴露可导致小鼠肝细胞细胞核、内质网、线粒体等超微结构损伤,引起小鼠肝细胞水肿变性和脂肪变性,诱发肝脏损伤和炎症,导致小鼠肝脏脂代谢异常。相比之下,在HFF条件下,TPP暴露所导致的损伤更为严重。采用蛋白质组学与蛋白免疫印迹技术(Western blot)探究TPP诱导小鼠肝脏脂代谢紊乱机制,结果表明TPP暴露可通过显著引起脂肪酸结合蛋白 5(fatty acid binding protein 5,FABP5)和苹果酸酶 1(malic enzymel,ME1)等相关蛋白的差异表达,影响过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)信号通路,继而导致小鼠肝脏脂质堆积、肝细胞及细胞器损伤,诱发肝脏脂代谢紊乱。而在HFF条件下,TPP暴露可引起小鼠FABP5表达显著下调,且该表达略高于单独HFF组,表明TPP对HFF诱导小鼠肝脏脂代谢紊乱的作用机制具有一定影响。(3)不同膳食条件下,0.01 mg/kg/d TPP亚慢性暴露12周虽未导致明显的肾脏结构损伤和TG积累,却引起肾组织中显著的炎症反应,即低剂量TPP暴露可能增加慢性肾脏疾病(chronic renal disease,CKD)及其他相关心血管和代谢疾病发生和发展的风险,具有潜在健康风险。而相同条件下更高剂量(1 mg/kg/d)TPP亚慢性暴露则可显著影响核因子κB/Nod样受体蛋白3(nuclear factor kappa B/Nod-like receptor protein 3,NF-κB p65/NLRP3)表达水平,引起肾脏炎症反应与肾细胞凋亡,导致肾脏结构损伤与脂质积累,进而影响小鼠肾功能。此外,结果表明,在HFF条件下,环境相关剂量TPP亚慢性暴露可加剧HFF所诱导的小鼠肾功能障碍和肾脏炎症等效应,加剧小鼠脂代谢紊乱,即HFF和TPP联合暴露对小鼠CKD及其他相关心血管和代谢疾病的诱发风险最高。综上,本论文阐述了环境相关剂量TPP亚慢性暴露对小鼠肝肾脂代谢的影响,并揭示了 HFF对TPP暴露所诱导效应的影响,强调了饮食因素对环境污染健康风险评价的重要性。本研究为预防和治疗肥胖及其相关综合征,以及TPP环境与人体健康风险评估提供了理论依据。