慢性疼痛是全球范围内长期致疾的主要原因之一,给社会和家庭带来沉重负担。其中神经病理性疼痛是最常见的一种慢性疼痛,在人群中的发病率高达7%-10%。目前,神经病理性疼痛治疗指南推荐的药物只能对部分患者有效,而且患者常因药物难以耐受的副作用而停药。因此,神经病理性疼痛的治疗仍然是临床的难点,究其原因主要是发病机制尚不清楚。我们亟需解析神经病理性疼痛的发病机制,寻找有效的干预手段和药物作用靶点。神经损伤后大脑多个区域的结构和功能发生改变,但在神经病理性疼痛发生中的作用尚待研究。在本研究中,我们利用在体神经元记录、钙信号光纤记录、光遗传学、化学遗传学、逆向跨单突触追踪和经典药理学等多种方法,研究中扣带皮层Cg2（midcingulate cortex area 2,MCC Cg2）的谷氨酸能神经元(MCC Cg2^Glu)在神经病理性疼痛中的作用及环路机制。我们首先明确MCC Cg2^Glu是否与疼痛有关。通过在体神经元记录结合光纤钙信号记录技术,我们发现疼痛刺激可抑制大多数的MCC Cg2^Glu的神经元活性,表明MCC Cg2^Glu与疼痛处理有关。我们使用光遗传学方法特异性调控MCC Cg2^Glu的神经元活性,发现光激活这些神经元抑制疼痛,光抑制则促进疼痛,提示MCC Cg2^Glu是内源性负性疼痛调控系统的组成部分。顺向病毒追踪实验发现,MCC Cg2^Glu到未定带（zona incerta,ZI）有集中投射。光激活MCC Cg2^Glu投射到ZI的神经纤维末梢具有镇痛作用,且该作用可以被提前在ZI局部注射谷氨酸能NMDA/AMPA受体混合拮抗剂逆转,表明MCC Cg2^Glu到ZI的神经环路介导了其镇痛作用。逆向跨单突触示踪实验结合在体神经元记录实验证实MCC Cg2^Glu主要投射到ZI的γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）能神经元,且光激活MCC Cg2^Glu到ZI的投射末梢可以激活ZI的神经元。行为学实验发现,化学遗传学抑制ZI的GABA能神经元能够拮抗光激活MCC Cg2到ZI的谷氨酸能纤维末梢的镇痛作用。以上结果表明,MCC Cg2^Glu的镇痛作用主要是通过激活ZI的GABA能神经元实现的。我们进一步研究了MCC Cg2^Glu在神经病理性疼痛中的作用。在体神经元记录实验发现,神经损伤后MCC Cg2^Glu的神经元活性降低,提示MCC Cg2^Glu的内源性镇痛作用减弱,可能参与神经病理性疼痛的发生。行为学实验发现,尽管短暂激活MCC Cg2到ZI的GABA能神经元的谷氨酸能神经环路能够缓解与自发持续性疼痛相关的厌恶情绪,但只有连续每天激活这条神经环路才能减轻神经病理性异常疼痛。相反,中扣带皮层Cg1的谷氨酸能神经元发挥易化疼痛的作用。神经损伤后,这些神经元活性增强,只有连续抑制其活性才能缓解神经病理性异常疼痛。综上所述,本论文发现MCC Cg2的谷氨酸能神经元及其到ZI的神经环路可能是内源性镇痛环路的组成部分,其活性的下降参与了神经病理性疼痛的发生。因此我们提出,选择性持续激活这条神经环路可能作为神经病理性疼痛的治疗策略和潜在的药物干预靶点。