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目的：建立合理的甲氨蝶呤生理药动学模型,并对甲氨蝶呤在儿童及肾功能不全患者体内的药动学进行预测及验证,为特殊患者临床药动学的研究提供思路与方法。方法：1.建立高效液相测定甲氨蝶呤血浆药物浓度的分析方法并对其进行方法学考察；2.研究大鼠、家兔、比格犬三种动物单剂量静注甲氨蝶呤后的药动学；3.测定三种动物的血浆药物游离分数(fup)和全血-血浆药物分配比(Rbp)；4.结合有关数据,建立各动物及人体的生理药动学模型,通过种属外推,预测甲氨蝶呤在儿童及肾功能不全患者体内的药动学并对其验证。结果：1.建立了简便、稳定的测定甲氨蝶呤血药浓度HPLC方法,标准曲线回归方程：Y=3.46×10-1X-5.5×10-3,r=0.9998,甲氨蝶呤在0.0512～50μg.mL-1内线性关系良好,最低检测限为0.05121.μg·mL-1,其他方法学考察均符合体内分析要求；2.大鼠、家兔、比格犬单剂量静脉给药后的Cmax分别为(88.70+11.60)、(123.84±23.17)和(50.57+9.76)μg·mL-1,AUC(0-t)分别为(47.94+9.33)、(79.0±11.23)和(67.88+10.32)mg·h·L-1,t1/2分别为(2.12±0.24)、(0.56±0.10)和(1.48±0.09)h,CL分别为(1.07±0.22)、(0.39±0.06)和(0.29±0.02)L.h-1·kg-1。3.大鼠、家兔、比格犬的血浆药物游离分数(fup)分别为49%、50%、39%；全血-血浆药物分配比(Rbp)分别为0.52、0.58、0.57。4.各动物的AUC预测值与实测值相比,均在两倍误差内(小于1.3倍误差),70.45%的成人数据在两倍误差内,80.72%的儿童数据在两倍误差内。结论：建立了合理的各动物、成人及儿童的甲氨蝶呤生理药动学模型,通过种属外推,可较准确地预测甲氨蝶呤在儿童及肾功能不全患者体内的药动学过程,对临床合理用药、减少不良反应、提高疗效提供新的研究思路。