研究目的:据估计目前全世界痴呆人口超过5000万,而中国作为世界人口第一大国,约有1800万痴呆患者,其中阿尔茨海默病（Alzheimer’ s Disease,AD）是痴呆最常见的原因,超过痴呆总人数的50%。痴呆患者由于日常生活影响明显、治疗效果差等原因,对照料者和社会医疗系统均造成极大负担。痴呆的正确诊断并进行相应的积极干预对延缓痴呆进展和提高患者整体生存质量至关重要。但目前临床确定诊断痴呆缺乏可靠的手段,而痴呆的临床异质性极大,诊断对临床医生要求极高。2018年国际阿尔茨海默病协会已经把生物标记物作为临床支持诊断AD的推荐方法。脑脊液生物标记物作为具有极大前景的诊断方法,其临床可行性还需要更多研究数据支持。本研究拟通过对北京协和医院痴呆队列人群进行脑脊液生物标记物分析,探索其合理的判定标准,标化脑脊液采集和储存方式,同时分析患者临床特征与生物标记物的相关性,对于疾病的诊断、鉴别诊断提供进一步研究的证据。研究方法:基于北京协和医院痴呆队列,筛选合适的痴呆病人,根据NIA-AA 2011版临床诊断指南筛选可能的和有可能的AD（probable AD/possible AD）痴呆和非AD痴呆,完善患者临床资料、影像学、神经心理评估等后,按照预设标准流程行腰穿收集和储存脑脊液,利用ELISA测量脑脊液Aβ42、t-tau、181-p-tau（抗体来源:Fujirebio,Ghent,Belgium）、NfL（UmanDisgnostics,Japan）水平。结合患者临床资料,分析AD痴呆与非AD痴呆患者在脑脊液标记物方面的差异,通过描绘ROC曲线计算曲线下面积AUC,验证标记物可靠性、探索合理划界值,并分析所测生物标记物与临床特征（年龄、性别、认知水平、进展速度等）的相关性。通过逻辑回归建立多因素综合诊断AD方程,探索鉴别诊断效力。对已收集脑脊液,定期选取样本做质量检测,判定脑脊液保存方法可靠性和不同时间、试剂盒批次检验的一致性。结果:在北京协和医院痴呆队列中,通过伦理知情同意后入组237人,经排除后实测216人,其中AD痴呆组109人（50.7%）,非AD痴呆组81人（37.2%）,认知正常组 26 人（12.1%）,完善 Aβ42、t-tau、p-tau181分析215人,NfL检测125人。分析A β42、t-tau、p-tau181、NfL在AD痴呆和非AD痴呆之间诊断效力（AUC）分别为 0.68、0.74、0.76、0.63,t-tau/A β 42和 p-tau181/A β 42 比值,两组间鉴别效力分别为0.77及0.81。经逻辑回归构建多因素分析预测,其鉴别诊断效力AUC=0.76。相关性分析方面,年龄、性别与生物标记物未发现相关性;AD组痴呆患者中,除Aβ42与认知水平无关外,其余指标与认知水平负相关。随诊患者（n=17）认知减退速率与初诊时脑脊液生物标记物水平间未发现相关性。经随机抽取脑脊液重复检测标记物分析（n=68）,51例即时复测样本未发现两次测量间水平差异,17例平均间隔12.6月的长期保存样本复测中未发现统计学显著差异或复测浓度变化与时间相关性。结论:Aβ42、t-tau、p-tau181在鉴别AD类型的痴呆方面均有显著意义,相较于单个指标,tau/Aβ42和p-tau/Aβ42比值具有更高的诊断效力,综合多因素分析诊断效力0.76。在提示疾病进展和判断严重程度方面,AD患者除Aβ42与认知水平不相关,在认知变化速率方面也无预测价值。ADL相较于MMSE、MoCA在指示疾病进展方面更具可靠性,但疾病进展速度未发现与脑脊液标记物相关性。质量控制实验显示,按照本研究收集、分析、储存脑脊液的流程,生物标记物显示出可接受的稳定性和实验室内部一致性,可以作为长期研究的标化实验操作方法。