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第一部分：苯妥英钠预防颅脑损伤后早期癫痫个体化给药方案优化目的：建立颅脑损伤后患者口服苯妥英钠预防早期癫痫的群体药物代谢动力学(population pharmacokinetics, PPK)模型,优化口服苯妥英钠的个体化给药方案,为其在临床预防颅脑损伤后早期癫痫设计精准化的给药方案提供参考依据。方法：前瞻性收集颅脑损伤患者，术前采用PCR (polymerase chain reaction,聚合酶链反应)扩增的方法检测CYP2C9和CYP2C19基因型。术后第1天开始给予口服苯妥英钠,第4天和第7天早7：30采静脉血,以荧光偏振免疫法监测苯妥英钠血药浓度。用非线性混合效应模型拟合药动学参数,建立基础模型和最终模型,并运用bootstraps法进行内部验证。通过正态化预测分布误差法和模型诊断散点图判断最终模型拟合是否理想，群体预测性是否良好。重新收集患者,按拟合的最终模型设定给药剂量,进行外部验证。结果：共收集170例患者390个血药浓度点作为建模组。拟合所得Vm、Km和表观分布容积群体典型值分别为17.5mg/h、6.41mg/L和54.8L/kg。强代谢型、中代谢型和弱代谢型患者Vm (mg/h)分别为28.18× (1+TMx0.203)、24.33× (1+TMx0.203)、 17.5× (1+TM×0.203),强代谢型、中代谢型和弱代谢型患者Km分别为7.88mg/L、6.73mg/L和6.41mg/L。 Bootstraps内部验证的结果显示模型稳定、可靠;NPDE符合正态分布,模型诊断散点图均对称分布,说明模型群体预测性良好。另收集40例患者，以本研究所拟合最终模型设计个体化给药方案,强、中、弱3种代谢类型患者的服用平均剂量分别为8.83mg/kg/d、8.04mg/kg/d和7.14mg/kg/d。于服药后第4天和第7天早7：30均采集到了39例患者的血标本,分别有24人和37人谷浓度达到有效治疗范围,其达标百分比分别为61.53%(24/39)和94.87%(37/39),比建模组第4天的39.33%(59/150)和第7天的52.10%(87/167)显著提高(x2检验,P<0.0001)。结论：本研究获得的颅脑损伤后患者口服苯妥英钠的群体药动学模型,稳定、可靠,预测性良好,优化了苯妥英钠预防颅脑损伤后早期癫痫的个体化给药方案,为临床个体化治疗提供参考。第二部分：西妥昔单抗联合化疗药物治疗结直肠癌的疗效和严重不良反应荟萃分析目的：利用Meta分析评价西妥昔单抗联合化疗药物与单用化疗药物治疗晚期结直肠癌(advanced colorectal cancer, advanced CRC)或转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)的疗效和严重不良反应的发生情况。方法：计算机检索Medline、PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普数据库和万方数据库中报道西妥昔单抗治疗结直肠癌的随机对照试验(randomized controlled trials, RCT)文献。筛选符合纳入标准的文献,提取文献中数据进行Meta分析。采用相对危险度(relative risk, RR)、比值比(odds ratio, OR)或危险比(hazard ratio, HR)分析疗效、严重不良反应发生率。用Q检验法检验研究间异质性,若异质性结果为P≥0.10、I2≤50%，用固定效应模型(fixed effect model)计算合并效应量;反之,采用随机效应模型(randomized effect model)计算合并效应量。结果：共计14篇文献符合纳入标准,其中有12篇文献同时报道了西妥昔单抗联合化疗药物对比单用化疗药物的临床疗效和严重不良反应发生率,2篇文献报道了西妥昔单抗联合化疗药物对比单用化疗药物的严重不良反应发生率。Meta分析结果显示,在接受意向性治疗患者中,试验组患者的无进展生存期(PFS)显著长于对照组HR=0.87,95%CI(0.79,0.95), P=0.002];试验组患者的疾病控制率[OR=1.06,95%CI (0.88,1.27), P=0.54]和总生存期(OS) [HR=0.92,95%CI (0.85,1.00),P=0.05]与对照组相比,差异无统计学意义。西妥昔单抗联用化疗药物能显著延长试验组KRAS野生型患者的PFS[HR=0.80,95%CI (0.66,0.98),P=0.03],而对患者OS的延长作用与对照组间差异无统计学意义HR=0.93,95%CI(0.79,1.09), P=0.38];对于KRAS突变型患者的OS[HR=1.04,95%CI(0.93,1.17),P=0.48]和PFS[HR=1.14,95%CI(0.89,1.45), P=0.29]的延长作用,试验组与对照组差异均无统计学意义。9种严重不良反应,包括皮肤痤疮样皮疹、口腔粘膜炎、手足综合征、输液过敏反应、食欲减退、腹泻、疲乏、恶心呕吐、白细胞减少症等,在西妥昔单抗联合化疗药物的试验组比在单用化疗药物的对照组中更易发生;严重周围神经病变在试验组发生率低于对照组[OR=0.67,95%CI (0.54,0.83), P<0.001];严重贫血发生率在试验组和对照组间差异无统计学意义[OR=1.11,95%CI (0.68,1.83), P=0.67]。结论：西妥昔单抗联合化疗药物较单用化疗药物可显著延长ITT患者和KRAS野生型患者的PFS,对OS无显著的延长作用。除严重贫血和周围神经病变外,西妥昔单抗联合化疗药物会增加其他严重不良反应的发生率,应引起医务人员重视。