【摘 要】
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研究背景及目的原发性肝细胞癌(primary liver cancer,PLC)是全球范围内常见的恶性肿瘤。2018年全球癌症统计结果表明,原发性肝细胞癌的全球发病率位于恶性肿瘤的第六位,死亡率位第四位。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型(HCC-ICC
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研究背景及目的原发性肝细胞癌(primary liver cancer,PLC)是全球范围内常见的恶性肿瘤。2018年全球癌症统计结果表明,原发性肝细胞癌的全球发病率位于恶性肿瘤的第六位,死亡率位第四位。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型(HCC-ICC3)种不同病理学类型,其中肝细胞癌占85%~90%,因此文章中的“肝癌”指肝细胞癌。尽管在外科切除,肝移植,分子靶向疗法和免疫疗法等常见肝癌治疗方法有所改善,但在过去的几十年中,HCC的预后仍然很差。肝细胞癌通常被诊断时已经为晚期,并且有较高的复发率,从而导致患者出现不良预后。因此,阐明肝细胞癌进展的分子机制并确定肝细胞癌的新分子治疗靶点以及预后标志物显得尤为关键。在参与恶性肿瘤形成和维持的增殖通路及相关因素中,PcG蛋白引起了研究者的关注。PcG蛋白的失调和功能异常通常会导致发育途径的阻滞或不适当的激活,细胞增殖的增强,细胞凋亡的抑制以及癌症干细胞群体的恢复。CBX8作为PcG蛋白中的一个重要成员,在多个肿瘤中异常表达,并且发挥着促肿瘤恶性进展的作用。但是,CBX8在肝癌中研究现状尚不是很清楚。因此,本研究拟探讨CBX8在肝癌进展中的作用及其作用机制。方法1、探讨CBX8与细胞周期信号通路之间的相关性。利用TCGA数据库肝癌数据集做基因集富集分析(GSEA)和干扰CBX8后qRT-PCR及Western blot实验探索CBX8与细胞周期信号通路之间的关系。2、探讨CBX8调控细胞周期的机制。利用生物信息学工具,通过免疫共沉淀,寻找及验证与CBX8结合的蛋白。利用过表达CBX8后同时再干扰YBX1后qRT-PCR及Western blot实验,探讨CBX8调控细胞周期的机制。3、探讨CBX8的生物学功能利用EdU和CCK-8实验探索CBX8对肝癌细胞增殖的影响。4、探讨CBX8调控肝癌细胞增殖的机制利用EdU和CCK-8实验探索CBX8调控肝癌细胞增殖的机制。5、阐明CBX8的在肝癌中的表达及临床意义利用qRT-PCR及Western blot实验结合肝癌TCGA数据分析,探讨CBX8在肝癌组织中的表达及其与肝癌患者预后的关系。结果1、CBX8与细胞周期信号通路基因呈正相关通过对TCGA数据库肝癌数据集做基因富集分析发现CBX8高表达与细胞周期信号通路相关。通过特异干扰CBX8后对一系列细胞周期基因进行qRT-PCR筛选发现CBX8主要上调CyclinD1表达而影响细胞周期进展。qRT-PCR和WB实验发现CBX8可以调控CyclinD1基因和蛋白水平。2、CBX8通过YBX1调控CyclinD1的表达水平利用生物信息学工具,通过免疫共沉淀发现CBX8与YBX1互相结合。利用qRT-PCR和WB实验发现CBX8可以通过YBX1调控CyclinD1的基因和蛋白的表达水平。3、CBX8促进肝癌细胞增殖利用CCK-8、EdU实验以及裸鼠皮下瘤实验证实CBX8可以促进肝癌细胞的增殖。4、CBX8通过YBX1调控肝癌细胞增殖利用CCK-8、EdU实验证明CBX8可以通过YBX1促进肝癌细胞的增殖。5、CBX8在肝癌中高表达且与患者不良预后呈正相关通过qRT-PCR及Western blot实验结合肝癌TCGA数据分析,明确CBX8在肝癌中高表达,且其高表达的患者总生存率和无病生存率较低。同时也发现CBX8跟YBX1同时高表达的患者总生存率和无病生存率最低。结论1、CBX8高表达与细胞周期信号通路呈正相关;2、CBX8可以通过YBX1调控CyclinD1基因的转录及蛋白表达;3、CBX8可以促进肝癌细胞增殖;4、CBX8可以通过YBX1调控肝癌细胞增殖;5、CBX8在肝癌组织中高表达并与其患者不良预后相关,同时发现CBX8跟YBX1同时高表达肝癌患者预后最差。
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