【摘 要】
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背景和目标:肺癌是在全球范围内发病率和死亡率最高的癌症,肺腺癌是肺癌最常见的类型。尽管近年在研究和治疗中取得了巨大进步,但是治疗效果仍有待提高。研究表明,肝X受体（liver X receptor,LXR）被其配体T0901317（T317）激活后,能促进干扰素γ（interferonγ,IFNγ）表达,发挥抗肿瘤作用。然而,LXR同时激活脂质合成基因表达,导致肝脏脂质过度合成和积累,造成脂肪肝及
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背景和目标:肺癌是在全球范围内发病率和死亡率最高的癌症,肺腺癌是肺癌最常见的类型。尽管近年在研究和治疗中取得了巨大进步,但是治疗效果仍有待提高。研究表明,肝X受体（liver X receptor,LXR）被其配体T0901317（T317）激活后,能促进干扰素γ（interferonγ,IFNγ）表达,发挥抗肿瘤作用。然而,LXR同时激活脂质合成基因表达,导致肝脏脂质过度合成和积累,造成脂肪肝及高甘油三酯血症,这些严重副作用限制了LXR激动剂的临床应用。D-Nap-GFFY水凝胶是萘乙酸修饰的D构型氨基酸组成的多肽,能被树突细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞（antigen presenting cell,APC）特异性吞噬,增强免疫反应,具有作为药物载体的优势和潜力。在此项研究中,我们采用D-Nap-GFFY包裹法构建T317的载药系统（D-Nap-GFFY-T317）,通过小鼠皮下注射方式给药,探究D-Nap-GFFY-T317抑制肺腺癌的作用和机制,以及该载药系统能否避免肝脏脂质积累等副作用。方法:用PBS配制D-Nap-GFFY形成水凝胶后,探究D-Nap-GFFY的物理性质,评估D-Nap-GFFY-T317在体内和体外条件下降解和T317释放水平;选用C57BL/6J背景的野生型和IFNγ敲除小鼠,分别以皮下注射小鼠肺腺癌肿瘤细胞LLC1的方式构建移植瘤模型,或者腹腔注射乌拉坦的诱导方式构建原位肺癌模型;分别给予各模型小鼠口服给药T317、皮下注射D-Nap-GFFY-T317的治疗,探究皮下注射D-Nap-GFFY-T317的治疗方式对肿瘤生长以及肝脏脂质合成的影响。结果:D-Nap-GFFY-T317能形成稳定胶体,T317均匀地分散在胶体中。T317的释放依赖于细胞内蛋白酶对D-Nap-GFFY的降解。皮下注射D-Nap-GFFY-T317后,小鼠血液中T317维持较低水平。在肺癌模型小鼠中,与口服T317相比,皮下注射D-Nap-GFFY-T317具有更好的抗癌效果。机制上,D-Nap-GFFY-T317能够激活APC、表达IFNγ,并且以IFNγ依赖的方式增加肿瘤中M1型巨噬细胞数量,减少M2型巨噬细胞数量。此外,D-Nap-GFFY-T317促进树突细胞的成熟和浸润;增加肿瘤中CD3+CD8+T细胞的数量;以依赖IFNγ的方式抑制肿瘤中血管的生成。与口服T317相比,皮下注射D-Nap-GFFY-T317抑制肝脏中脂质合成基因的过度表达,从而消除了T317引起的脂肪肝、高甘油三酯血症等副作用。机制上确认D-Nap-GFFY-T317可被巨噬细胞通过SR-A受体特异性吞噬,从而避免激活肝细胞内LXR。结论:皮下注射D-Nap-GFFY-T317能够特异性地被DC和巨噬细胞吞噬,激活IFNγ表达,抑制肺腺癌发生发展,同时对肝脏没有副作用。这表明水凝胶D-Nap-GFFY包裹T317的新型载药系统有望成为治疗肿瘤的新策略。
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