胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）是一种致死率很高,预后很差的癌症。虽然医疗水平不断提高,但由于胰腺的位置较深,胰腺癌患者早期无典型症状,导致胰腺癌早期确诊率低下。大部分患者在确诊时已处于晚期,错过了最佳治疗时机,患者手术预后差,术后总体5年生存率不足10%。胰腺癌发病因素非常复杂,虽然关于胰腺癌的研究越来越多,但仍没有确切的证据阐明胰腺癌的发病机制。临床也需要更多的标志物来提高早期诊断的准确性。放射治疗和化学药物疗法是治疗胰腺癌的重要手段,对于降低疾病复发和转移,延长患者生存期,提升患者生活质量起着重要作用。吉西他滨（2’,2’-difluorodeoxycytidine,Gemcitabine）是临床上主要治疗胰腺癌的药物,但由于胰腺癌细胞的耐药性以及部分患者对化疗药物不敏感,导致化疗疗效较为有限。因此,分析并揭示调控胰腺癌细胞产生耐药性的原因和分子机制,将为治疗胰腺癌提供新的思路和靶点。泛素-蛋白酶体系统（UPS）对癌症的进展非常重要。UPS是蛋白质泛素化降解的重要途径。E3连接酶识别并转移泛素到特定底物蛋白上的赖氨酸残基上。目前已经发现了超过600种E3连接酶。有报道称,癌细胞可以利用UPS调节肿瘤抑制子或启动子的蛋白水平,从而促进癌细胞的生长。由于不同的E3连接酶识别不同的底物,E3连接酶抑制剂或激活剂可能有助于提高癌症治疗的效率。Mind bomb 1（MIB1）是一种E3连接酶,在化疗耐药和癌症转移中起着重要作用。根据癌症基因组图谱（TCGA）,MIB1基因在胰腺癌中优先扩增。MIB1基因拷贝数的改变与较差的生存期相关。Gene Expression Omnibus（GEO）也显示,MIB1 m RNA水平高的胰腺癌对吉西他滨的耐药性更强,与相邻正常组织相比,胰腺癌中MIB1 m RNA水平更高。在本研究中,我们采用Panc-1和HPAF2细胞和裸鼠成瘤模型,探究MIB1是否促进胰腺癌增殖及其调控机制。目的:探究MIB1是否促进胰腺癌增殖及是否通过激活β-catenin信号通路发挥作用方法:体外研究:首先,通过基因集富集分析来自TCGA数据集的69例患者中MIB1基因拷贝数变异的情况,并运用生存分析探究其与患者生存期的关联性。分析GEO数据库中胰腺癌组织与邻近正常胰腺组织中MIB1 m RNA的表达水平及差异,MIB1 m RNA表达水平与胰腺癌患者对吉西他滨治疗的敏感性。其次,分别采用MIB1 sh RNA慢病毒转染Panc-1和HPAF2细胞,敲低其MIB1表达水平,检测MIB1敲低后胰腺癌细胞的增殖能力。最后,使用β-catenin抑制剂处理Panc-1和HPAF2细胞,分析胰腺癌中MIB1的改变与β-catenin通路的相关性,探究其信号通路。体内研究:将MIB1 KD胰腺癌细胞注射到裸鼠体内,检测其在动物体内增殖速度。将HPAF2 scramble和MIB1 KD细胞原位植入无胸腺裸鼠构建肿瘤模型,分别采用吉西他滨进行治疗,测试MIB1 KD是否对胰腺癌化疗的药物敏感性有调节作用。结果:1.MIB1基因拷贝数变异在胰腺癌中发生率不低,且与较差的存活期成负相关。2.在Panc-1和HPAF2细胞系中敲低MIB1可以显著抑制胰腺癌的增殖和集落形成。MIB1 KD胰腺癌细胞在动物体内增殖速率也受到显著抑制,Western blot分析显示与对照细胞相比,MIB1 KD细胞中β-catenin总水平和活性水平降低。3.β-catenin抑制剂也能抑制Panc-1和HPAF2细胞的增殖。4.动物体内,MIB1 KD可以调节胰腺癌对药物化疗的敏感性。结论:我们证实MIB1通过激活β-catenin信号通路促进胰腺癌增殖。因此,MIB1可能是胰腺癌治疗的一个新靶点。