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第一部分IL12B3’UTR多态性与1型糖尿病的关系目的:探讨ILl2B 3’UTR多态性与中国汉族1型糖尿病(T1DM)的关系设计:横断面病例-对照和核心家系研究方法:采用多聚酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测392例急性起病的T1DM患者、347例LADA患者、493例正常对照和115个核心家系IL12B 3’UTR基因型。根据是否携带胰岛细胞自身抗体,将急性起病的T1DM患者分为1A型糖尿病组和1B型糖尿病组;又根据起病年龄是否大于20岁,将急性起病的T1DM患者分为青少年急性起病的T1DM(JO)组和成人急性起病的T1DM(AO)组。根据GADA抗体滴度是否大于0.3,将LADA患者分为高滴度的LADAl组和低滴度的LADA2组。结果:1.成人急性起病的T1DM患者IL12B 3’UTR基因型AC+CC频率(76.6%vs.67.8%,P=0.026)和C等位基因频率明显高于正常对照组(50.2%vs.44.2%,P=0.047),前者与青少年急性起病的T1DM患者比较,IL12B 3’UTR基因型分布(P=0.032)和C等位基因(50.2%vs.41.7%,P=0.017)频率有显著性差异。2.仅携带GADA的1A型糖尿病患者IL12B 3’UTR基因型AC+CC频率(80.5%vs.67.8%,P=0.002)和C等位基因(51.2%vs.44.2%,P=0.027)频率明显高于正常对照组,前者与携带IA-2A或IAA或多个胰岛自身抗体1A型糖尿病患者比较,IL12B 3’UTR基因型AC+CC频率(80.5%vs.63.3%,P=0.001)和C等位基因51.2%vs.40.2%,P=0.008)频率有显著性差异。3.起病年龄＜40岁LADA患者AC基因型明显高于正常对照(64.1%vs.47.1%,P=0.018)和起病年龄≥40岁LADA患者(64.1%vs.45.5%,P=0.016),但前者C等位基因频率与正常对照和≥40岁LADA患者比较均无明显差异(P＞0.05)。4.以115个核心家系为基础的传递不平衡检验(TDT)未发现C等位基因优势传递给T1DM患者(P＞0.05);根据先证者起病年龄、性别及携带的HLA-DQ单体型分层核心家系,也未发现C等位基因优势传递给T1DM患者(P＞0.05)。结论:1.ILl2B 3’UTR多态性与中国汉族T1DM可能有关,与迟发的急性起病T1DM和早发的LADA有关。2.1A型糖尿病中,IL12B 3’UTR多态性可能与仅GADA阳性的T1DM遗传易感性有关。第二部分SUMO4(M55V)多态性与1型糖尿病的关系目的:探讨SUMO4(M55V)多态性与中国汉族1型糖尿病的关系。设计:横断面病例.对照和核心家系研究方法:采用多聚酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测389例急性起病的T1DM患者、359例LADA患者、532例正常对照和115个核心家系SUMO4(M55V)基因型。根据是否携带胰岛细胞自身抗体,将急性起病的T1DM患者分为1A型糖尿病组和1B型糖尿病组;又根据起病年龄是否大于20岁,将急性起病的T1DM患者分为青少年急性起病的T1DM(JO)组和成人急性起病的T1DM(AO)组。根据GADA抗体滴度是否大于0.3,将LADA患者分为高滴度的LADA1组和低滴度的LADA2组。结果:1.急性起病的T1DM患者SUMO4(M55V)基因型GG检出率明显高于正常对照(11.3%vs.7.1%,P=0.022)。2.1A型糖尿病患者SUMO4(M55V)基因型GG检出率明显高于正常对照(11.7%vs.7.1%,P=0.038)。携带IA-2A或IAA或多个胰岛自身抗体的T1DM患者GG频率明显高于正常对照(13.6%vs.7.1%,P=0.030)。3.起病年龄小于45岁LADA2患者与正常对照比较,基因型(P=0.037)分布及等位基因(P=0.047)频率均有统计学意义,前者AA基因型频率明显降低(32.8%vs.49.6%,P=0.016)。4.以核心家系为基础的传递不平衡检验(TDT)未发现G等位基优势传递给T1DM患者(P＞0.05)。根据先证者起病年龄、性别及携带的HLA-DQ单体型分层核心家系,也未发现G等位基因优势传递给T1DM患者(P＞0.05)。结论:1.SUMO4(M55V)多态性与中国汉族急性起病的T1DM可能有关联,这种关联性主要与携带IA-2A和(或)IAA的TIDM有关。2.SUMO4(M55V)多态性可能与GADA滴度低且年轻起病的LADA患者有关。第三部分HLA-DQ、IL12B及SUMO4基因在1型糖尿病中的相互作用目的:探讨HLA-DQ、IL12及SUMO4基因在1型糖尿病中的相互作用。设计:横断面、病例.对照研究方法:采用PCR-测序法检测HLA-DQ基因型,采用PCR-RFLP技术检测IL12B 3’UTR和SUMO4(M55V)多态性。结果:1.急性起病T1DM的HLA-DQ易感单体型是DQA1~*03-DQB1~*0303、DQA1~*05-DQB1~*0201及DQA1~*03-DQB1~*0401。DQA1~*05-DQB1~*0201易感性最强(OR=5.287),其次是DQA1~*03-DQB1~*0401(OR=3.579)和DQA1~*03-DQB1~*0303(OR=2.513)。保护性单体型是DQA1~*0102-DQB1~*0602(OR=0.328)。2.LADA的HLA-DQ易感单体型是DQA1~*03-DQB1~*0303、DQA1~*05-DQB1~*0201及DQA1~*03-DQB1~*0401,DQA1~*05-DQB1~*0201易感性最强(OR=2.939),其次是DQA1~*03-DQB1~*0401(OR=2.747)和DQA1~*03-DQB1~*0303(OR=1.465);LADA患者DQA1~*0102-DQB1~*0602频率明显低于正常对照组,但无统计学差异(P=0.088)。3.不携带DQA1~*05-DQB1~*0201和DQA1~*03-DQB1~*0401急性起病的T1DM患者,IL12B 3’UTR基因型AC+CC(76.4%vs.67.2%,P=0.044)和C等位基因频率(50.5%vs 41.7%,P=0.016)明显高于正常对照。4.携带HLA-DQ易感单体型急性起病的T1DM患者,同时携带SUMO4(M55V)基因型AA、GG、AG频率均明显高于正常对照组(P＜0.0001),其中,同时携带GG基因型(OR=5.851)相对危险度高于不携带GG基因型(OR=3.307)。5.急性起病的T1DM患者同时携有SUMO4(M55V)基因型GG和IL12B 3’UTR基因型AC频率明显高于正常对照组(7.4%vs.2.2%,OR=3.486,P=0.001):急性起病的T1DM(9.7%vs.14.4%,OR=0.641,P=0.049)和LADA(9.3%vs.14.4%,OR=0.606,P=0.035)患者同时携有SUMO4(M55V)基因型AA和IL12B 3’UTR基因型CC频率明显低于正常对照组。结论:1.DQA1~*03-DQB1~*0303、DQA1~*05-DQB1~*0201及DQA1~*03-DQB1~*0401是中国汉族T1DM的HLA-DQ易感单体型。DQA1~*0102-DQB1~*0602是急性起病的T1DM保护性单体型。2.在急性起病T1DM患者中,IL12B 3’UTR遗传易感性是对HLA-DQ单体型危险性的补充。3.SUMO4(M55V)对急性起病T1DM的易感性不是独立的,而是与携带HLA-DQ易感单体型有关。4.SUMO4(M55V)和IL12B 3’UTR存在相互作用。SUMO4(M55V)基因型GG与IL12B 3’UTR基因型AC对T1DM易感性具有协同作用,SUMO4(M55V)基因型AA抑制IL12B 3’UTR基因型CC对T1DM的易感性。