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耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是主要的临床致病菌之一，其引发的感染难以治疗甚至可能致死。由于近些年抗生素的滥用，出现了对所有的β-内酰胺类药物都具有抗性的MRSA菌株。研究表明金黄色葡萄球菌细胞壁主要成分胞壁酸是引起耐药性的关键因素之一。
在革兰氏阳性菌中，胞壁酸是一类共价连接在肽聚糖上的阴离子多聚物。胞壁酸在细菌分裂、生物膜形成、宿主定殖以及细菌感染等过程中起着重要作用。因此，胞壁酸合成路径中的关键酶是新型抗菌药物的重要靶点。在金黄色葡萄球菌中，胞壁酸合成前体是N-乙酰葡糖胺修饰的多聚核糖醇长链，其通过共价键连接在锚定在细胞膜上的脂质载体Und-PP上。该Und-PP连接的多聚核糖醇长链前体先在细胞内完成合成，最后通过ABC转运蛋白TarGH翻转出细胞膜。因此，TarGH是最具潜力的抗生素靶标之一，其抑制剂得到了广泛研究。先导化合物小分子Targocil是近期被鉴定出来特异性抑制TarGH效率较高的抑制剂，但是其抑制的分子机制并不清楚。因而，迫切需要解析TarGH的结构来阐明其转运分子机制和Targocil的抑制机制。
通过冷冻电镜方法，解析了金黄色葡萄球菌WTA翻转酶TarGH的同源蛋白来自Alicyclobacillus herbarius菌的TarGH结构，其同源性为50％。TarGH结构总体分辨率为3.9(A)，其核心结构区域分辨率达到3.6(A)。由于未结合ATP，TarGH结构处于开口朝向细胞内的构象状态。基于结构，计算出了底物转运通道，并通过对组成通道的氨基酸残基性质分析阐明了底物特异性识别机制。通过结构比对提出TarGH翻转酶及其同源蛋白利用“曲柄连杆”原理来实现底物转运的分子机制。这些具有相同结构特点的ABC转运蛋白可以利用这一机制通过相对微小的总体构象变化转运较大的底物。同时，通过生化实验和计算机模拟确定了Targocil结合TarGH的精确位点，并阐明了其抑制TarGH转运胞壁酸的分子机制。研究结果将为设计和优化针对MRSA的新型抗生素提供结构基础和理论指导。
在革兰氏阳性菌中，胞壁酸是一类共价连接在肽聚糖上的阴离子多聚物。胞壁酸在细菌分裂、生物膜形成、宿主定殖以及细菌感染等过程中起着重要作用。因此，胞壁酸合成路径中的关键酶是新型抗菌药物的重要靶点。在金黄色葡萄球菌中，胞壁酸合成前体是N-乙酰葡糖胺修饰的多聚核糖醇长链，其通过共价键连接在锚定在细胞膜上的脂质载体Und-PP上。该Und-PP连接的多聚核糖醇长链前体先在细胞内完成合成，最后通过ABC转运蛋白TarGH翻转出细胞膜。因此，TarGH是最具潜力的抗生素靶标之一，其抑制剂得到了广泛研究。先导化合物小分子Targocil是近期被鉴定出来特异性抑制TarGH效率较高的抑制剂，但是其抑制的分子机制并不清楚。因而，迫切需要解析TarGH的结构来阐明其转运分子机制和Targocil的抑制机制。
通过冷冻电镜方法，解析了金黄色葡萄球菌WTA翻转酶TarGH的同源蛋白来自Alicyclobacillus herbarius菌的TarGH结构，其同源性为50％。TarGH结构总体分辨率为3.9(A)，其核心结构区域分辨率达到3.6(A)。由于未结合ATP，TarGH结构处于开口朝向细胞内的构象状态。基于结构，计算出了底物转运通道，并通过对组成通道的氨基酸残基性质分析阐明了底物特异性识别机制。通过结构比对提出TarGH翻转酶及其同源蛋白利用“曲柄连杆”原理来实现底物转运的分子机制。这些具有相同结构特点的ABC转运蛋白可以利用这一机制通过相对微小的总体构象变化转运较大的底物。同时，通过生化实验和计算机模拟确定了Targocil结合TarGH的精确位点，并阐明了其抑制TarGH转运胞壁酸的分子机制。研究结果将为设计和优化针对MRSA的新型抗生素提供结构基础和理论指导。