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背景:全球约10%的医药卫生方面的支出用于负担糖尿病（diabetes mellitus,DM）,而糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）作为DM的一种严重和危险的微血管并发症,在全球范围内已成为导致终末期肾脏病（end stage renal disease,ESRD）的主要病因。在我国,DN患者数量迅猛增加,已成为肾病科常见住院病因,同时也是维持性血液透析替代治疗的第二大病因。目前常规治疗为使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI）或者血管紧张素受体阻断剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker ARB）,通过抑制肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）的过度激活,来延缓DN的进展。这其中包括血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）、血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）及Mas受体（MasR）是最为普遍且公认的三个受体,还有近几年逐渐被人们关注的MrgD受体,其作为RAS系统的新成员,在DN中的表达和对预后的影响目前我们知之甚少。此外,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter 2,SGLT2）抑制剂是一类新型降糖药物,也是目前研究热点。它可以通过抑制上述转运体,抑制尿液中大部分葡萄糖和钠的重新吸收,从而起到控制高血糖的目的。而这一过程是否会对DN患者的肾脏局部RAS系统有所影响?这些都是目前临床中亟待回答的问题。目的:（1）探讨肾小球基底膜（glomerular basementmembrane,GBM）增厚与DN的关系。（2）探究慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）4期DN病理改变、血管紧张素受体表达与预后关系。（3）SGLT2抑制剂对肾脏局部AT1R、AT2R、MasR和MrgD受体表达的影响,以及对肾脏纤维化的影响和机制的初步探索。方法:（1）研究对象为2017年1月1日至2020年12月30日在中日友好医院接受治疗且经肾活检穿刺的患者,结合临床病史和病理诊断分为四组:对照组、高血压组、糖尿病组、DN组,通过电子显微镜测量各组的GBM厚度。同时对61例单纯DN患者的GBM厚度与肾脏病理、及预后的关系进行分析。（2）选取2006年1月1日至2020年5月31日在中日友好医院接受肾穿刺活检病理诊断为单纯DN的患者,入院后检测肾功能 15 mL/（min·1.73m2）<eGFR<30mL/（min·1.73m2）,共 46例。收集临床及病理数据,用药治疗史等,同时通过免疫组织化学方法检测AT1R、AT2R、MasR和MrgD表达情况,并比较其在肾功能进展组与稳定组中表达的差异。（3）利用自发糖尿病模型db/db小鼠确定DN模型成立的周龄,并将db/db小鼠分为:模型对照组（n=15）和达格列净组（n=15）,与m/m正常对照组（n=15）分为3组。在12周龄、16周龄、20周龄时分别取材5只,收集血、尿样本进行检测,利用免疫组织化学方法,检测小鼠石蜡肾组织中RAS系统受体:AT1R、AT2R、MasR 和 MrgD 的表达,同时检测 fibronectin、laminin、Collagen Ⅳ 和 α-SMA 的表达。结果:（1）122例患者中,对照组23例,高血压组18例,糖尿病组20例,单纯DN组61例,GBM平均厚度在基线时分别为367.9±46.2nm,458.1±82.1nm,427.7±50.2nm,684.5±158.1nm。高血压组和糖尿病组中分别有8例和7例GBM厚度超出正常范围。61例单纯DN患者中,肾小球病理分型Ⅲ+Ⅳ型组患者的GBM厚度大于Ⅰ+Ⅱa型组患者的GBM厚度,存在明显统计学差异,整体中位随访期为16.7个月（5-43个月）。尿蛋白定量、糖尿病病程等临床参数与GBM厚度无相关性和统计学意义。（2）稳定组17例,进展组29例。其中使用ARB组的中位生存期为25.3个月,不使用ARB组则为12.7个月。整体肾脏中位生存期为17.3个月,29例发生主要终点事件。CKD4期DN患者的肾小球、肾小管和肾血管中AT1R、AT2R、MasR和MrgD受体的表达水平在稳定组和进展组中无明显统计学差异。（3）db/db模型组小鼠12周龄时,出现高血糖、尿微量白蛋白增加、GBM增厚表现,证实糖尿病肾损伤出现,DN模型成立。SGLT2抑制剂干预12周（20周龄）后,不仅可以降糖、降低血压和尿微量白蛋白,还可降低肾脏组织中AT1R的表达,刺激MasR表达增加,使肾小球laminin和collagen Ⅳ等细胞外基质的表达的下降。结论:（1）电镜下DN患者的肾小球基底膜（GBM）表现增厚,而部分高血压和糖尿病患者的GBM也出现不同程增厚。故单一 GBM增厚并非DN早期特异的病理表现。高血压和糖尿病也可导致GBM增厚。DN患者肾小球基底膜厚度与肾脏病理改变的严重程度密切相关。（2）糖尿病肾病CKD4期患者中,有63.0%的人群在中位生存时间17.3个月内发展成ESRD或死亡,不同肾活检病理分型的患者进入ESRD的时间无明显差别。使用ARB药物,大黄或目标血压<130/80mmHg、以及控制糖化血红蛋白达标等,均不能有效的延缓糖尿病肾病CKD4期向终末期肾脏病的进展,肾活检病理分型与治疗疗效已无密切关联。对于糖尿病肾病CKD4期的患者,治疗的重点在于减少心血管并发症的发生、降低死亡率。（3）db/db小鼠在12周龄出现DN早期病理改变。SGLT2抑制剂治疗db/db小鼠12周后,能有效降低血糖、收缩压和尿微量白蛋白,减少肾小球laminin和collagen Ⅳ等细胞外基质产生,有效地延缓了糖尿病肾病早期肾小球系膜病变的进展。同时降低了肾小球、肾小管间质和小动脉AT1R表达、上调了 MasR表达。