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Me-too类药物开发是以临床Ⅲ期或上市药物为先导化合物,经结构修饰和改造,快速获得活性强、毒性低的候选药物的模拟创新策略。相比首创性新药开发,me-too类药物开发具有风险小、难度低和成功率高的优点,是一种符合我国国情的新药研究模式。Pazopanib由GSK公司开发,作为抗肿瘤血管新生的代表药物已被FDA批准用于治疗晚期肾癌和进展性软组织肉瘤。尽管Pazopanib具有诸多靶点和口服生物利用度高等优势,它在临床应用中还是表现出一些毒副作用,尤以肝脏毒性被重点关注。为了获得疗效好、副作用小的Pazopanib类新颖结构活性化合物,基于文献和专利调研结果,在尽可能小地改变Pazopanib结构的前提下,本论文针对Pazopanib结构中的连接片段嘧啶环设计了两类全新的并合脂肪环的替换结构,即6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶环(A01-A22)和5,6,7,8-四氢喹唑啉环(B01-B22),共合成了含这两个结构片段的33个衍生物。另外出于构效关系讨论的需要,鉴定并合成了2个中间体副产物(C0l和D01)。我们选取四种与肿瘤血管新生密切相关的受体酪氨酸激酶(PDGFR-β、VEGFR-2、c-Kit和FGFR-1)进行了抑制活性测试。共发现6个衍生物对PDGFR-β有一定的抑制活性(10μM<IC50<50μM)；5个衍生物对VEGFR-2有一定的抑制活性(10μM<IC50<40μM);3个衍生物对c-Kit有一定的抑制活性(10μM<IC50<30μM)；4个衍生物对FGFR-1有一定的抑制活性(10μM<IC50<50μM)。发现2个衍生物A01和B02表现出四靶点激酶多重抑制活性。尽管相比于Pazopanib活性降低了40～1000倍,但考虑到A01和B02新颖的化学结构,它们可以作为四靶点激酶多重抑制先导结构开展进一步的结构优化研究。本论文意外地发现19个衍生物对FGFR-1表现出良好的激活效果(1μM<EC5o<I0μM)；3个衍生物对FGFR-1表现出较强的激活效果(EC50<1μM),其中2个衍生物B06和B09的EC5o<0.1μM。基于激酶抑制和激动活性结果,总结归纳了2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物的构效关系,这些初步的SARs结果为今后寻找Pazopanib的]me-too类抗肿瘤新药提供了结构线索。本论文首次发现的小分子FGFR-1激动剂可以作为探针分子,应用到FGFR-1介导的相关信号转导通路研究。