背景：　　慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)是一类发病率高、严重危害人体健康的疾病，肾间质纤维化是各种慢性肾病发展到终末期的共同结局[1, 2]。预防肾纤维化是治疗慢性肾病的重要治疗策略，但目前临床上还未有针对治疗肾纤维化的特效药物[3, 4]。本课题组前期研究结果发现，补肾活血方能干预肾间质纤维化大鼠，延缓大鼠纤维化病程，其中大黄酸和姜黄素为补肾活血方中两个活性较好的药效物质，为深入研究补肾活血方的组分配伍关系，进行补肾活血方的二次开发，本课题考察用大黄酸和姜黄素两个主要的活性成分来代替补肾活血方，考察其联用后治疗肾间质纤维化大鼠的药代动力学和药效学研究。　　目的：　　论文第一部分通过建立大黄酸和姜黄素的超高效液相色谱串联质谱检测方法，考察其单独给药和联用后在大鼠血浆中药代动力学和肾组织分布的差异。论文第二部分通过建立肾间质纤维化大鼠模型，考察大黄酸和姜黄素联用治疗肾间质纤维化的药效学研究，阐明大黄酸和姜黄素联用的药代动力学和药效学特征。　　方法：　　1、药动学和肾组织分布实验：建立大黄酸、姜黄素的超高效液相色谱串联质谱检测方法，检测大黄酸、姜黄素单用和联用后在血浆、肾组织中的药物浓度变化，比较单独给以大黄酸、姜黄素和联用之间的药动参数的区别。　　2、药效学研究：通过构建肾间质纤维化大鼠模型(UUO)，单独给药大黄酸、姜黄素和联合给药两种中药单体对大鼠进行干预治疗，于第7天、14天、21天分别处死大鼠取组织进行HE、Masson染色，正置荧光显微镜下观察其病理形态学变化，取血测其肌酐尿素氮水平，测定AKP、ALT、总胆红素、AST 4个肝功能指标含量。同时建立UPLC-MS/MS方法定量检测出血中3个内源性疾病标志物的分析方法，将其与药代动力学研究结合起来，探讨效应随血药浓度时间变化的相关规律。　　结果：　　1、大黄酸和姜黄素的保留时间分别为2.17，2.22 min，标准曲线R分别为0.9903和0.9988。大黄酸的日内、日间精密度RSD均小于5.1%，日内、日间准确度在81.7%-93.5%之间，姜黄素的日内、日间精密度均小于4.8%，准确度在83.4%-93.1%之间。比较单独给予大黄酸和合用中大黄酸的药动参数发现，合用后大黄酸的t1/2 要小于单独给以大黄酸的t1/2。合用后大黄酸的AUC要比单独给与大黄酸的AUC明显增大，其最大血药浓度(Cmax)较单独用药时，明显提高。比较姜黄素单独应用和联合应用两种情况下血中姜黄素的药动参数的不同，发现合用后，姜黄素的t1/2和表观分布容积(V)明显增大，合用时姜黄素的AUC与Cmax也显著提高，表明大黄酸和姜黄素联用时明显影响了其在体内的吸收分布代谢。　　2、比较了单独给以大黄酸、姜黄素和合用两者的情况下，大黄酸、姜黄素在肾组织中30 min，1 h，2 h的分布情况。合用后，大黄酸、姜黄素在肾组织3个时间点的含量要明显大于单独给药时的含量。　　3、HE、Masson染色切片可见模型组间质细胞增多，空泡出现，炎细胞浸润，间质胶原沉积，肾间质纤维化，随着梗阻时间延长，纤维化程度进一步严重。通过大黄酸、姜黄素干预后，肾小管扩张、萎缩的程度得到改善，纤维化程度明显减轻。模型组的肌酐尿素氮较假手术比随纤维化时间延长，逐渐增加。药物干预14天的时候，给药组与模型组相比，尿素氮含量明显下降(P＜0.05)，其中合用组下降的程度大于单独用药组。测定了血中内源性标记物在给药后随着时间的变化，结果显示给药后，药物能影响血中内源性标记物，使之上调或下调。肝功能指标：模型组21天时，与假手术相比，模型组的AKP显著降低，总胆红素升高，而AST、ALT与假手术组比无明显差异，大黄酸给药组、姜黄素给药组和合用组的ALT大部分都在正常参考范围内(33.70-98.70 U/L)。　　结论：　　1、建立了超高效液相色谱串联质谱检测方法，测定了血浆中大黄酸、姜黄素和内源性标记物含量和肾组织中大黄酸、姜黄素含量，将其运用与大黄酸、姜黄素的体内药代动力学研究，研究发现单独给与大黄酸、姜黄素和联用两者的药代参数具有明显差异，为大黄酸和姜黄素的深入开发提供了参考依据。　　2、单独给以大黄酸、姜黄素和联用两者后，能减轻肾纤维化，延缓肾纤维化的发展，且联用后的改善效果大于单独给药，这体现了中药的配伍增效的特征。