【摘 要】
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研究背景鼻咽癌是我国南方地区及东南亚常见的恶性肿瘤,具有起病隐匿、易早期转移的特点。目前,调强放疗和化疗的综合治疗显著提高鼻咽癌的局控率,但仍有10%的患者在治疗后出现复发或转移,对于复发或转移鼻咽癌患者常规治疗已达瓶颈期,复发或远处转移是鼻咽癌患者死亡的主要原因。PD-1单抗免疫检查点治疗恢复T细胞抗肿瘤免疫反应,为肿瘤治疗带来突破性进展,也为复发或远处转移的鼻咽癌患者带来治疗的希望。由于肿瘤免
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研究背景鼻咽癌是我国南方地区及东南亚常见的恶性肿瘤,具有起病隐匿、易早期转移的特点。目前,调强放疗和化疗的综合治疗显著提高鼻咽癌的局控率,但仍有10%的患者在治疗后出现复发或转移,对于复发或转移鼻咽癌患者常规治疗已达瓶颈期,复发或远处转移是鼻咽癌患者死亡的主要原因。PD-1单抗免疫检查点治疗恢复T细胞抗肿瘤免疫反应,为肿瘤治疗带来突破性进展,也为复发或远处转移的鼻咽癌患者带来治疗的希望。由于肿瘤免疫微环境的抑制性,在鼻咽癌中,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的整体有效率不足30%。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境数量最大的一类淋巴细胞,其主要功能为诱导免疫逃逸,刺激肿瘤血管新生、促进肿瘤细胞侵袭和转移;文献报告,以TAMs为靶点的免疫治疗能够重塑肿瘤免疫微环境,提高PD-1单抗治疗的有效率。课题组前期研究发现在鼻咽癌肿瘤间质中存在大量TAM浸润,其浸润程度与肿瘤的临床分期和不良预后密切相关。但在鼻咽癌中肿瘤PD-L1表达与TAMs的相关性不明,为此,本研究将探讨鼻咽癌PD-L1表达与TAM的相关性,为PD-1/PD-L1抑制剂联合针对TAMs靶点的双靶点免疫治疗复发或转移鼻咽癌,以延长患者生命的研究设想提供理论依据.材料与方法收集2007年7月至2013年12月之间在南方医科大学南方医院治疗的212例鼻咽癌患者的临床资料和石蜡组织标本,根据第七版AJCC鼻咽癌分期标准进行TNM分期,随访至2019年10月31日。利用免疫组织化学染色方法检测组织标本中鼻咽癌细胞 PD-L1 与 CD68(pan-macrophages),CD163(M2-macrophage)的表达情况。以癌细胞PD-L1≥5%为PD-L1阳性表达,以累积光密度表示TAM的浸润程度。通过THP-1细胞构建M2型巨噬细胞后与鼻咽癌细胞株共培养,通过荧光定量qPCR、流式细胞技术、免疫蛋白印迹的方法检测共培养后鼻咽癌细胞PD-L1基因与蛋白水平的表达变化。结果1.鼻咽癌细胞PD-L1的表达与临床分期、N分期呈正相关(p<0.05);2.CD68+TAM和CD163+TAM的浸润密度与临床分期、T分期、N分期呈正相关(p<0.05),CD163+TAM 与 M 分期呈正相关(p<0.05);3.鼻咽癌细胞PD-L1和CD68+TAM对预后无显著影响,CD163+TAM高密度组中患者总体生存期(Overall Survival,OS)和无进展生存期(Progress Free Survival)缩短(p<0.05)。单因素生存分析提示:CD163+TAM是影响鼻咽癌患者无进展生存期和总体生存期的危险因素(P＜0.05);4.鼻咽癌PD-L1阳性组中CD68+TAMs、CD163+TAMs的浸润密度显著高于PD-L1阴性组;多因素Logistics回归分析显示鼻咽癌细胞PD-L1的表达与CD68+TAM,CD163+TAM的浸润密度独立相关(p<0.05)。5.THP-1细胞诱导分化为M2型巨噬细胞,与鼻咽癌细胞共培养上调肿瘤PD-L1基因与蛋白水平的表达。结论鼻咽癌细胞PD-L1表达与TAMs的浸润密度呈正相关;M2型TAM调控肿瘤细胞PD-L1表达,提示TAMs与鼻咽癌细胞PD-L1表达密切相关,为开展针对TAMs联合PD-1/PD-L1双靶点治疗的免疫疗法奠定理论基础。
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