青蒿素是由我国化学家屠呦呦教授首次发现的抗疟特效药,具有高效低毒的特点。青蒿素的发现对全球范围内疟疾的控制与治疗做出了巨大贡献。随着对青蒿素研究的不断深入,人们发现除了优秀的抗疟活性外,青蒿素还具有抗肿瘤、抗炎、调节机体免疫、抗心律失常等药理活性。10-苯基醚类青蒿素化合物是一类具有新化学结构的青蒿素类抗肿瘤药物。P-gp介导的肿瘤多药耐药是导致临床上化疗失败的主要原因之一。因此对新型抗肿瘤化疗药物进行与P-gp的相互作用的系统研究是抗肿瘤新药研发中必不可少的环节之一。为系统、全面评价10-苯基醚类青蒿素类化合物与P-gp的相互作用,本文应用细胞毒试验和多柔比星流入实验分别对P-gp对该类化合物的转运作用及其对P-gp转运探针底物多柔比星转运的抑制作用进行研究,应用DS软件进行分子对接和药效团识别研究。结果表明:该类化合物虽然结构相似但与P-gp的相互作用类型却截然不同。23个化合物中,有12个为P-gp底物,8个为抑制剂,而另有3个表现为与P-gp无显著作用。分子对接研究结果表明:底物化合物和抑制剂化合物与P-gp有相同的活性结合区域;而该类化合物与P-gp对接的最小自由结合能和其对P-gp的转运抑制活性具有显著相关性。同时药效团结果显示,头部与P-gp没有结合而尾部有相互作用的化合物具有抑制P-gp转运功能的潜在活性。本文研究表明:10-苯基醚类青蒿素化合物可以克服甚至有效逆转P-gp介导肿瘤多药耐药,对青蒿素类抗肿瘤药物的研发具有重要意义,同时对于临床上基于青蒿素类化合物的抗肿瘤联合治疗方案的设计提供重要信息。青蒿素虽然具有优秀的抗疟活性,但其水溶性及脂溶性均较差。因此青蒿素药代动力学性质欠佳。目前针对青蒿素类化合物药代动力学性质改造的研究主要集中在C-10和O-11两个位点。为了在青蒿素类抗疟药物药代动力学性质改造过程中有效保持、提高其抗疟活性,本文应用Discovery Studio中的3D-QSAR模块对50个已知结构和抗疟疾活性的青蒿素C-10和O-11位衍生物进行构效关系研究,建立了一个准确、可靠的C-10和O-11位青蒿素衍生物抗疟疾的三维定量构效关系模型。该模型交叉验证系数q²为0.532,非交叉验证系数r²为0.997,预测相关系数r²_pred为0.777。结果表明在青蒿素的10-C上引入较长且支链较少的侧链,或改变11-O为氮杂环,且在氮上修饰电负性小空间位阻小的基团均可能会提高其抗疟活性。该模型准确、可靠,可为青蒿素类抗疟药药代动力学性质改善相关结构改造研究提供有效的理论依据。