【摘 要】
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随着人类寿命的增加和中国老龄化比例的逐渐上升,骨质疏松导致的骨缺损成为了目前骨科临床上较为常见的疾病,利用人工骨材料修复骨质疏松骨缺损是目前的主要技术手段。半水硫酸钙（α-CSH）具备可注射和自固化性能、无免疫源性、优良的生物相容性、骨传导性、在体内能完全吸收等优点,是目前临床上用量最多和应用范围最广的骨修复材料。本论文主要针对目前α-CSH在临床骨质疏松的治疗方面的还存在着活性较低、降解速率过快
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随着人类寿命的增加和中国老龄化比例的逐渐上升,骨质疏松导致的骨缺损成为了目前骨科临床上较为常见的疾病,利用人工骨材料修复骨质疏松骨缺损是目前的主要技术手段。半水硫酸钙（α-CSH）具备可注射和自固化性能、无免疫源性、优良的生物相容性、骨传导性、在体内能完全吸收等优点,是目前临床上用量最多和应用范围最广的骨修复材料。本论文主要针对目前α-CSH在临床骨质疏松的治疗方面的还存在着活性较低、降解速率过快的缺点,设计和构建系列以硫酸钙为基基体的可控降解骨质疏松骨缺损修复材料,并系统研究材料降解性能以及对骨质疏松骨缺损的修复效果。分为以下三部分:（1）针对目前临床上用于修复骨质疏松骨缺损存在活性较差的问题,设计兼具治疗骨质疏松和骨修复效果且操作性强的人工骨修复材料。本研究通过一步高压水热盐溶液法制备了含锶半水硫酸钙（Sr CSH）。结果表明,Sr2+的掺杂并未改变α-CSH的物相结构,但是Ca2+被Sr2+的部分取代后导致了α-CSH的晶格膨胀。不同Sr2+掺杂量的Sr CSH均为棒状结构,尺寸均一,晶体的尺寸随Sr2+掺入量的增加逐渐下降。α-CSH和Sr CSH制备的骨水泥均具有三维多孔结构,有利于营养物质的传输和骨组织的长入。细胞相容性研究结果表明,Sr CSH具有比α-CSH更好的细胞亲和力,有利于细胞的黏附和铺展,显著促进了成骨细胞的增殖活性,并显著上调了成骨相关蛋白和基因的表达。骨质疏松颅骨缺损实验表明,Sr2+的掺杂能够促进缺损区域的血管的长入、矿物质的沉积以及成骨细胞的成熟和钙化;此外,Sr2+还能够抑制破骨细胞的活性,延缓骨代谢的速率,有利于骨质疏松骨缺损的修复。（2）拓宽Sr CSH在骨质疏松骨缺损中的应用范围,延缓Sr CSH的降解时间及提高Sr2+利用率。利用壳聚糖（CS）与Sr CSH之间的静电相互作用将CS包覆在Sr CSH表面制备了CS-Sr CSH微球。结果表明CS-Sr CSH微球物相结构与Sr CSH一致;微球粒径较为均一,分布在50-100μm之间。体外降解数据表明,与Sr CSH相比,CS-Sr CSH微球的Sr2+的释放速率较为稳定,达到了缓释的目的;体内降解实验表明,CS-Sr CSH微球的降解时间为16周,与Sr CSH相比增加了一倍。细胞毒性、全身急性毒性、全身亚急性毒性、植入安全性和遗传毒性实验证实CS-Sr CSH符合国标中植入材料的标准,具备良好的生物安全性。Sr CSH/CS-Sr CSH复合支架和CS-Sr CSH支架在骨质疏松股骨缺损模型的修复效果结果表明降解时间更长的CS-Sr CSH对骨质疏松骨缺损的修复效果更好,能够为缺损区域提供富Ca2+和Sr2+的环境,促进血管生长、矿物的沉积、抑制骨代谢,显著提高骨质疏松骨缺损的修复效果。（3）针对骨质疏松骨缺损患者的个体性异,构建降解时间可控的Sr CSH/Sr TCP复合支架材料。考虑到临床上人工骨修复材料的需求,前两部分制备了降解时间为短期和中期（≤16周）的Sr CSH基骨质疏松骨修复材料。本部分从适用于复杂骨质疏松骨缺损修复的角度考虑,通过调节多孔含锶磷酸钙微球（Sr TCP）的晶体结构（α/β）和孔隙率制备了降解时间可控的Sr CSH/Sr TCP复合支架材料。采用高压静电液滴法结合煅烧法制备了不同直径和孔隙率的Sr TCP,结果表明Sr TCP微球的粒径与电压成反比;微球的孔隙率与致孔剂的量成正比。体内降解结果表明,孔隙率一致时,Sr CSH/β-Sr TCP相较于Sr CSH/α-Sr TCP,Sr CSH/β-Sr TCP的降解速率更快;当晶型相同时,具有小孔隙率的微球支架降解时间延长。动物实验结果表明Sr CSH/β-Sr TCP组支架降解速率与骨质疏松骨缺损的新骨生长速率相匹配,其对缺损的修复效果更好;而Sr CSH/α-Sr TCP降解速率较慢,在一定程度上阻碍了新骨的生长,对于缺损的修复效果相对较差。免疫组化结果表明,Sr CSH/β-Sr TCP组修复的骨缺损内部血管生成标记物CD31和新骨生成标记物OCN的表达量更高,更有利血管的长入和新骨的生成。
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