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抑癌基因的表观遗传学变异已经被认为是诱发癌症的一大主因。其中，由于组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在表观遗传学调控和细胞信号通路中起到的巨大作用，使其成为非常有前景的癌症治疗的靶标。FANCD2等DNA损伤修复蛋白可以修复DNA链间交联(ICLs)，而HDACS则可以调控FANCD2的功能与表达，并且控制染色质的可及性。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)在药理学上具有增强铂药对于肿瘤细胞DNA链间交联作用，进而引发肿瘤细胞的凋亡。本研究中我们将苯丁酸(PhB)这类广泛的HDACi与诱导ICLS的铂药和可以与人血清白蛋白结合的十八碳异腈酸酯结合开发出了一类不对称的Pt(Ⅳ)前药PhB-Pt(Ⅳ)-18C，其不仅实现了协同给药而且方便了前药在体内的运输。PhB-Pt(Ⅳ)-18C相较于CDDP和OXP可以有效抑制肿瘤耐药细胞株的增殖与分裂。PhB-Pt(Ⅳ)-18C所采用的18C长链不仅可以大大提高药物的细胞摄取以确保更好的细胞毒性，并且可以帮助前药与HSA结合，使其减少药物在血液运输过程中的衰减。另外，PhB-Pt(Ⅳ)-18C可以有效抑制HDAC的表达，阻止细胞周期正常进行，从而诱发细胞凋亡。以上结果充分证明了我们所采用的协同给药策略在临床研究上是一种有价值的癌症治疗策略。 目的：本研究基于前药原理，旨在解决铂类药物摄取量低和临床应用中的耐药问题，创新性地将组蛋白去乙酰化酶抑制剂苯丁酸与具有化学惰性的Pt(Ⅳ)前体化合物有效结合，并在PhB-Pt(Ⅳ)前药分子中引入可与人血清白蛋白、药物传递体系结合的十八碳异氰酸酯基团，开发新型铂类前药，并借助多种细胞生物学、分子生物学手段探讨目标化合物的抗肿瘤活性，为研发安全、有效、选择性强的新型Pt-HDACi提供坚实的理论基础和实践经验。 方法：首先，应用方便易行的化学反应将PhB引入到Pt(Ⅳ)的轴向一端，同时在另一端引入亲脂性脂肪链状基团——十八碳异腈酸酯；通过NMR、ESI-MS确认其化学结构，HPLC检测其纯度，对目标化合物进行理化性质表征；再分别借助MTT法、ICP-MS、Western blot和免疫荧光技术来对目标化合物进行抗肿瘤活性及其作用机制研究。 结果：MTT实验结果显示所得到的Pt(Ⅳ)前体化合物的抗肿瘤细胞活性要远高于CDDP和OXP，并且对于相应的耐药细胞株同样具有良好的细胞毒性。ICP-MS测试结果显示，随着时间的延长，细胞对于Pt(Ⅳ)前药的摄取量逐渐增多，并且最终的摄取量要远高于CDDP和OXP。通过免疫荧光试验，可以清晰地观察到Pt(Ⅳ)前药显著降低了细胞核中DNA损伤修复蛋白FANCD2的表达，这可能是其克服耐药性的原因。荧光原位杂交(FISH)实验结果，也证实OXP系列前药分子可以产生核仁应激与核糖体应激，此性质在CDDP系列中并未被观察到。 结论：1)在不改变有效药效基团的基础上，借助Pt(Ⅳ)本身具有的化学惰性和前药性，构建Pt(Ⅳ)-HDACi前药体系，从而实现了协同给药，从分子水平上克服了现有铂类药物的不足，同时显著增强了铂类药物在肿瘤细胞内靶点DNA的作用，进而引起肿瘤细胞的快速死亡，显著增强了药效；2)Pt(Ⅳ)-HDACi体系的构建，改善铂药的脂水分配系数、溶解性，显著增强Pt-HDACi穿透肿瘤细胞的能力，大幅提高细胞摄取率；3)将脂肪链状结构引入Pt-HDACi，可使其与血清白蛋白产生较强的非共价结合作用，明显增强Pt-HDACi在血浆中的稳定性，防止Pt-HDACi被血液中的还原物质还原，进而防止Pt-HDACi在到达肿瘤组织之前由于被释放而产生的不良反应，从而改善Pt-HDACi的药代动力学活性。