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皮肤创伤愈合是一个多步骤的、多种类型细胞协同作用的、受到多种信号通路严格调控的过程。皮肤创伤愈合最主要的特征是表皮的重上皮化过程，主要涉及角质细胞的增殖和迁移。之前来自小鼠体内的研究表明TGF-β/Smad信号通路异常导致皮肤创伤愈合缺陷，但是TGF-β/Smad信号通路是促进还是抑制创伤愈合过程取决于不同类型细胞中TGF-β/Smad信号通路作用不同。因此进一步研究在创伤愈合过程中角质细胞TGF-β/Smad信号通路相关分子包括调节TGF-β及受TGF-β调节的TGF-β/Smad信号下游效应分子，对于我们深入了解TGF-β/Smad在创伤愈合中的作用就显得十分重要。 镁依赖蛋白磷酸酶1A(Ppm1a)是PPM家族成员，它是一个金属离子依赖型的蛋白磷酸酶，剪切底物位于丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸基团，使其去磷酸化。目前Ppm1a在哺乳动物体内的功能及其作用底物仍然还不十分清楚。我们利用基因敲除技术制备了Ppm1a基因完全敲除的小鼠（Ppm1a-/-）以及在皮肤角质细胞中特异敲除的小鼠(KS-Cre;Ppm1afl/fl)。Ppm1a完全敲除小鼠发育无异常。通过对小鼠皮肤创伤愈合过程的观察和分析，我们发现无论是完全敲除（Ppm1a-/-）还是在皮肤角质细胞中特异性敲除(K5-Cre;Ppm1afl/fl)Ppm1a均导致创伤愈合重上皮化速度的减慢，表明。进一步研究表明Ppm1a缺失并不影响创伤后角质细胞的增殖，但导致原代分离的皮肤角质细胞迁移减慢，提示Ppm1a通过促进角质细胞迁移加速创伤愈合重上皮化。接下来，我们寻找在创伤愈合过程中发挥作用的Ppm1a的磷酸化底物，发现在敲除Ppm1口导致角质细胞中磷酸化Smad2/3(p-Smad2/3)明显上调。更为重要的是，在体内皮肤角质细胞中特异性敲除Smad2(K5-Cre;Smad2fl/fl)通过促进皮肤角质细胞迁移导致创伤愈合重上皮化速度明显加快。我们接下来考察过度激活的Smad2在Ppm1a缺失导致皮肤创伤中重上皮化减慢这一过程中的作用，角质细胞敲除Ppm1a和Smad2双基因敲除（K5-Cre;Ppm1a-/-;Smad2fl/fl）小鼠与Smad2单基因敲除小鼠一样表现出创伤愈合重上皮化速度加快，表明Ppm1a促进重上皮化过程是通过Smad2来介导的。另外，我们还发现Ppm1a缺失导致一些特定可能参与角质细胞迁移的的整合素（integrins）和基质金属蛋白酶类(matrixmetalloproteinases，MMPs)表达改变。我们的研究结果显示在小鼠体内Ppm1a通过抑制Smad2介导的信号通路促进皮肤创伤愈合过程。 我们还考察了受TGF-β信号调控的miRNA在角质细胞的迁移和皮肤创伤愈合过程中的作用。在HaCat细胞中，TGF-β可以上调miR-21的表达。与TGF-β高表达相似，过表达miR-21同样可以促进角质细胞迁移。反之敲低miR-21可以减弱TGF-β诱导的角质细胞迁移，表明miR-21部分介导了TGF-β调节的角质细胞迁移。在体内，我们发现在皮肤创伤愈合过程中创缘皮肤中miR-21的表达上调，这与TGF-β的表达上调模式相一致。我们用特异针对miR-21的拮抗剂抑制内源性miR-21的表达导致了小鼠创伤愈合重上皮化明显减慢。我们接下来在体内和体外实验中验证了TIMP3和TIAM1作为miR-21的两个直接靶分子可能参与了miR-21对角质细胞迁移调节作用。我们的结果显示miR-21促进角质细胞迁移并且促进创伤愈合的重上皮化。 综上所述，我们提供了体内遗传学证据，阐明了TGF-β/Smad信号通路以及相关分子表括调节TGF-β/Smad信号通路的Ppm1a以及受TGF-β/Smad信号通路调节的miR-21在创伤愈合过程中发挥重要的作用。